Development of receptors for N-methylated lysine- and arginine-derivatives
Final Report Abstract
Im Rahmen des Forschungsprojektes konnten grundlegende Erkenntnisse zur Synthese von hochsubstituierten BINOL-basierten Phosphorsäuren und deren Anwendung als Rezeptoren für Aminosäuren, aber auch als Organokatalysatoren, gewonnen werden. Zunächst gelang die Herstellung der strukturell einfacheren 3´-unsubstituierten Bis- und Trisphosphorsäuren 1d/e/f sowie 11d/e/f. Diese Systeme konnten sowohl in einem array-basierten Ansatz zur chemo- und stereoselektiven Erkennung von Aminosäuren, aber auch als individuelle Rezeptoren zur Erkennung von L-/D-Lysin und zur Erkennung von Aminozuckern wie Glucosamin, Mannosamin und Galactosamin eingesetzt werden. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen und wie im Antrag vorgeschlagen wurde anschließend eine Reihe von 3´-substituierten Bisphosphorsäuren hergestellt, um die Bindung von Aminosäuren, speziell von methylierten Aminosäuren, im wässrigen Medium zu verbessern. Dazu musste zunächst ein Syntheseweg zur unsymmetrischen 3,3´-Difunktionalisierung des BINOL-Grundgerüstes etabliert werden. Auf dieser Basis gelang nicht nur die im Antrag vorgeschlagene Synthese der alkinylverbrückten Systeme 7a/b, sondern zudem die Synthese des Makrozyklus 8 sowie die Synthese der Ethylenglyklol-verbrückten Systeme 16/17/18 sowie der entsprechenden Makrozyklen 19/20/21. Zudem konnten die Monophosphorsäuren 23a/b und 24 als Referenzsysteme generiert werden. Insgesamt entstand also eine Bibliothek mit 12 neuen Monound Bisphosphorsäuren. Bindungsstudien in DMSO deuten auf einen positiven Beitrag der 3,3´-Substituenten bei der Bindung von Lysin hin. Leider war es nicht möglich, die neuen Rezeptoren wie gewünscht zur Bindung von methylierten Lysin- und Argininderivaten einzusetzen. Dies beruht hauptsächlich auf der Tatsache, dass kein Solvenssystem gefunden werden konnte, in dem Gast- und Rezeptormoleküle gleichermaßen gut löslich sind, um NMR-Titrationen zu ermöglichen. Auch UV/Vis- und Fluoreszenztitrationen brachten keine Ergebnisse. Dies zeigt unter Anderem, dass trotz der Einbringungen von Ethylenglykolketten an verschiedenen Positionen in den Rezeptorstrukturen keine ausreichende Wasserlöslichkeit erzielt werden konnte. Zudem zeigt sich, dass die Rezeptoren über keine geeigneten Chromophore für Bindungsstudien mittels UV/Vis- und Fluoreszenzspektroskopie verfügen. Daher versuchen wir derzeit, die Bindung von methylierten Aminosäuren an unsere neuen Rezeptoren über Indikatorverdrängungsassays zu untersuchen. Um dennoch eine Anwendung der hier erstmals hergestellten Bibliothek von 12 Mono- und Bisphosphorsäuren zu ermöglichen wurde der Einsatz in der asymmetrischen Brønsted-Säure Katalyse und in der asymmetrischen Phasentransferkatalyse untersucht. Hier zeigt sich interessanterweise, dass die Ethylenglyklol-verbrückten Systeme (speziell 18 und 21) exzellente Ergebnisse in der Brønsted-Säure-katalysierten Transferhydrierung von Chinolinen liefern, während die alkinylverbrückten Systeme (speziell 7a/b) sich als vielversprechende Kandidaten für die Fluorierung von Naphtholen unter Phasentransferkatalyse herausstellten. Zusammenfassend war das Projekt in Bezug auf die Entwicklung neuer Syntheserouten für die gewünschten verknüpften, hochsubstituierten BINOL-Phosphorsäuren äußerst erfolgreich. Es wurde eine Bibliothek von 12 chiralen Mono- und Bisphosphorsäuren hergestellt. Leider war es bislang nicht möglich, die Erkennung von methylierten Lysinen und Argininen wie geplant zu untersuchen. Mit dem Einsatz in der asymmetrischen Organokatalyse konnten für die Substanzbibliothek jedoch mit großem Erfolg ein zweites Anwendungsfeld etablieren.
Publications
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Chiral Receptors for Lysine Based on Covalently Linked Bis- and Tris-binaphthylphosphoric Acids. Organic Letters, 20(19), 6153-6156.
Octa-Smolin, Frescilia; Thiele, Maike; Yadav, Rohan; Platzek, André; Clever, Guido H. & Niemeyer, Jochen
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Stereoselective Sensing of l‐ and d‐Amino Acids: Development of a Fluorescence‐Array Based on Readily Available Chiral Phosphoric Acids. Chemistry – A European Journal, 24(62), 16506-16510.
Octa‐Smolin, Frescilia & Niemeyer, Jochen
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Synthesis of Furan-Annelated BINOL Derivatives: Acid-Catalyzed Cyclization Induces Partial Racemization. The Journal of Organic Chemistry, 83(23), 14568-14587.
Octa-Smolin, Frescilia; van der Vight, Felix; Yadav, Rohan; Bhangu, Jasmine; Soloviova, Kateryna; Wölper, Christoph; Daniliuc, Constantin G.; Strassert, Cristian A.; Somnitz, Holger; Jansen, Georg & Niemeyer, Jochen
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Synthesis of Bis-BINOL Derivatives: Linking via the 3-, 4-, or 5-Position by Generation of Suitable C 1-Symmetric Precursors. Synthesis, 52(06), 853-860.
Kohlhaas, Martha; Lutz, Fabian; Paransothy, Nirtharsan; Octa-Smolin, Frescilia; Wölper, Christoph & Niemeyer, Jochen
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Development of Fluorescent Chemosensors for Amino‐Sugars. Israel Journal of Chemistry, 61(3-4), 231-233.
Yadav, Rohan; Kwamen, Carel & Niemeyer, Jochen
