Phagozyten-spezifische S100A12-Komplexe sowie T-Zell-Expression von IL-17 und IFNγ als Mediatoren zwischen angeborenen und erworbener Immunität bei systemischer Juveniler Idiopathischer Arthritis (sJIA)
Immunologie
Rheumatologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) ist die schwerste Form des Kinderrheumas. Während der initialen systemischen Phase repräsentiert sJIA eine autoinflammatorische Krankheit. Wir haben gezeigt, dass Phagozyten-spezifische S100-Proteine in dieser Initialphase zur Autoinflammation beitragen. S100A12 wird von Granulozyten sezerniert und liegt im Serum von Patienten mit aktiver sJIA in hoher Konzentration vor. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass S100A12 als proinflammatorisches ‚Alarmin’ Monozyten durch Bindung an Toll-like- Rezeptor 4 (TLR4) spezifisch aktiviert. Interessanterweise konnten wir jüngst zeigen, dass bei der sJIA S100A12 im Zusammenspiel mit IL-1b und IL-18 die Überexpression von γδT zellulärem IL-17 fördern kann. IL-17-Überexpression durch γδT-Zellen scheint dabei besonders durch therapeutischer IL-1b-Blockade regulierbar zu sein. Im Gegensatz zeigen sJIA CD4+ T-Zellen keine erhöhte IL-17-Expression, allerdings eine überraschend schwache IFNγ-Antwort. Unsere Patientendaten ähnlen dabei in hohem Maße den Daten aus einem sJIA-Mausmodell, welches einen ausgeprägten klinischen sJIA-Phänotyp insbesondere auf IFNγ-/- Hintergrund präsentierte welcher IL-17 Überexpression durch γδT-Zellen getrieben scheint. IFNγ gilt im Verlauf der sJIA als potentieller Master-Switch: Während Daten aus dem Mausmodell bzw von sJIA-Patienten implizieren, dass reduizierte IFNγ-Expression zum Fortschreiten der Autoimmun-Arthritis beitragen können, so wird das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) als die schwerste klinische Komplikation der sJIA durch eine Überexpression von IFNγ getrieben. Bei der Beantwortung der zentralen Frage, ob und inwieweit die sJIA-Serumfaktor- und Immunzell-Umgebung die T-Zell-Differenzierung und die Effektor-Phänotypen bei der Erkrankung beeinflussen, haben wir festgestellt, dass unsere früheren Beobachtungen einer verminderten IFNγ-Expression durch CD4 T Zellen bei sJIA auf eine aberrante Differenzierung insbesondere der Th1-Linie zurückzuführen sind. Außerdem berichten wir, dass die Depletion von IFNγ tatsächlich die γδT-zelluläre IL-17A-Expression begünstigt. Diese Daten zeigen, dass in der Pathogenese der sJIA eine Differenzierung der naiven T-Helferzellen in Richtung eines Phänotyps, der klassischerweise eher im Kontext von Autoimmunität beschrieben wurde, auf Mechanismen hinweisen kann, die das Fortschreiten der chronisch destruktiven Arthritis vorantreiben. Während diese Beobachtungen sehr gut mit unserer ursprünglichen Hypothese übereinstimmten, konnten wir auf Ebene der zytotoxischen T-Zellen unseren vorläufigen Daten nicht bestätigen. Im Gegensatz zu einer Überaktivierung, deuten unsere Analysen deuten eher auf einen Erschöpfungsphänotyp hin, der auch bei inaktiver Erkrankung persitiert. Darüber hinaus wurde unser Projekt sehr stark von der COVID-Pandemie beeinflusst. Als unmittelbare Reaktion darauf konnten wir zeigen, dass IFNγ-bezogene Signaturen und andere dysregulierte Marker in der sJIA-assoziierten MAS klar von dem Zytokinsturm bei COVID-19 zu unterscheiden sind. Dies kann dazu beigetragen, die Wirksamkeit von Medikamenten zu bestimmen, die auf Schlüsselmoleküle und -wege abzielen, die speziell mit systemischem Zytokinsturm im Zusammenhang mit schweren SARS-CoV-2-Infektionen in Verbindung stehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Die Rolle des endogenen TLR4-Liganden S100A12 für die IL-17A-Expression durch T-Zellen in der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (sJIA)
Niklas Gruen
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Definition and validation of serum biomarkers for optimal differentiation of hyperferritinaemic cytokine storm conditions in children: a retrospective cohort study. The Lancet Rheumatology, 3(8), e563-e573.
Kessel, Christoph; Fall, Ndate; Grom, Alexei; de Jager, Wilco; Vastert, Sebastiaan; Strippoli, Raffaele; Bracaglia, Claudia; Sundberg, Erik; Horne, AnnaCarin; Ehl, Stephan; Ammann, Sandra; Wouters, Carine; Lehmberg, Kai; De Benedetti, Fabrizio; Park, Carolin; Hinze, Claas; Wittkowski, Helmut; Kessel, Katharina; Beutel, Karin ... & Holzinger, Dirk
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Discrimination of COVID‐19 From Inflammation‐Induced Cytokine Storm Syndromes Using Disease‐Related Blood Biomarkers. Arthritis & Rheumatology, 73(10), 1791-1799.
Kessel, Christoph; Vollenberg, Richard; Masjosthusmann, Katja; Hinze, Claas; Wittkowski, Helmut; Debaugnies, France; Nagant, Carole; Corazza, Francis; Vély, Frédéric; Kaplanski, Gilles; Girard‐Guyonvarc’h., Charlotte; Gabay, Cem; Schmidt, Hartmut; Foell, Dirk & Tepasse, Phil‐Robin
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Aberrant Naive CD4 –Positive T Cell Differentiation in Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Committed to B Cell Help. Arthritis & Rheumatology, 75(5), 826-841.
Kuehn, Julia; Schleifenbaum, Susanne; Hendling, Michaela; Siebenhandl, Sandra; Krainer, Julie; Fuehner, Sabrina; Hellige, Antje; Park, Carolin; Hinze, Claas; Wittkowski, Helmut; Holzinger, Dirk; Thurner, Lorenz; Weinhäusel, Andreas; Foell, Dirk & Kessel, Christoph
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Cytotoxic T cell phenotyping reveals overactivation and exhaustion as potentially inherent features in systemic JIA. Pediatric Rheumatology 21:122
A. Swoboda, S. Schleifenbaum, C. Hinze, H. Wittkowski, D. Foell & C. Kessel
