Rolle der Adipozyten-eNOS bei der Regulation der Gefäßfunktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Huige Li; Dr. Ning Xia
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407937360

Die im Endothel exprimierte Stickstoffmonoxid-Synthase wird nach ihrem Entdeckungsort als endotheliale NO-Synthase (eNOS) bezeichnet. Untersuchungen an globalen eNOS-defizienten Mäusen zeigten, dass das Enzym antihypertensive, antithrombotische und anti-atherosklerotische Wirkungen besitzt. Bisher werden die protektiven Effekte der eNOS hauptsächlich dem aus dem Endothel stammenden Stickstoffmonoxid (nitric oxide, NO) zugeschrieben. Untersuchungen in den letzten Jahren zeigten jedoch, dass nicht nur Endothelzellen, sondern auch Adipozyten im perivaskulären Fettgewebe (PVAT) eNOS exprimieren und zur Produktion vaskulären NOs beitragen. Die Rolle der eNOS in Adipozyten ist aber bisher wenig erforscht, nicht zuletzt weil zelltypspezifische eNOS-Knockoutmäuse nicht verfügbar waren. Wir konnten kürzlich zeigen, dass in der Aorta von ernährungsbedingt adipösen Mäusen eine Verminderung der NO-vermittelten Vasodilatation (und damit eine Gefäßdysfunktion) nur nachweisbar war, wenn das PVAT intakt blieb. Die im PVAT exprimierte eNOS, nicht aber die Endothel-eNOS der adipösen Mäuse befand sich in einem dysfunktionalen Zustand. Diese Daten weisen darauf hin, dass unter bestimmten pathologischen Bedingungen die eNOS im PVAT eine wichtigere Rolle für die Gefäßdysfunktion spielt als die Endothel-eNOS. In dem vorliegenden Projekt sollen zelltypspezifische eNOS-Knockoutmäuse generiert werden, um in diesen dann die relativen Bedeutungen der Adipozyten-eNOS und der Endothel-eNOS für die Regulation der Gefäßfunktion und des Blutdruckes zu untersuchen, und zwar unter physiologischen Bedingungen sowie nach Induktion einer ernährungsbedingten Adipositas und nach Anwendung auf die eNOS gerichteter Pharmakotherapien. Des Weiteren sollen NO-regulierte Gene in Adipozyten und Endothelzellen identifiziert und die molekularen Mechanismen der Adipositas-bedingten eNOS-Dysfunktion im PVAT analysiert werden. Die im Tierexperiment gewonnenen Ergebnisse sollen anschließend an humanen Blutgefäßen ex vivo verifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen