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Rolle der Adipozyten-eNOS bei der Regulation der Gefäßfunktion

Antragstellerinnen / Antragsteller Professor Dr. Huige Li; Privatdozentin Dr. Ning Xia
Fachliche Zuordnung Kardiologie, Angiologie
Pharmakologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407937360
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase (eNOS) in Adipozyten zu untersuchen, haben wir eine Adipozyten-spezifische eNOS-Knockout-Mauslinie (A-Nos3-KO) generiert. eNOS wurde selektiv in Adipozyten, aber nicht in Aorta, Leber oder Gehirn ausgeschaltet. Unter physiologischen Bedingungen (Fütterung mit normalem Futter) führte das Fehlen von eNOS im perivaskulären Fettgewebe (PVAT) zu einer Verringerung der gefäßerweiternden Wirkung von PVAT, was das Konzept bestätigt, dass NO ein von PVAT abgeleiteter Relaxationsfaktor ist. Die gefäßerweiternde Reaktion auf Acetylcholin war in der PVAT-haltigen Aorta und Mesenterialarterie (MA) von A-Nos3-KO-Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen reduziert. Darüber hinaus war die vasodilatatorische Funktion von A-Nos3-KO-Mäusen in Ex-vivo-Experimenten auch in der PVAT-freien Aorta und MA reduziert, was auf ein verstärktes Remodeling der Gefäßwand zurückführen ließ. Durch die Fütterung mit einer fettreichen Diät (HFD), die zu Fettleibigkeit führte, ging die vasodilatatorische Funktion des PVAT bei den A-Nos3-KO-Mäusen vollständig verloren, was mit einer PVAT-Entzündung, oxidativem Stress und einer verstärkten Chemerin-Expression in PVAT einherging. Unter den Bedingungen der Adipositas wurden das vaskuläre Remodeling und die HFD-induzierte Hypertonie durch das Fehlen der Adipozyten-eNOS weiter verstärkt. In Ex-vivo-Experimenten konnte die Hochregulierung der Remodelings-Gene, die durch das Serum von HFD-behandelten A-Nos3-KO-Mäusen induziert wurde, durch einen neutralisierenden Antikörper gegen Chemerin verhindert werden. Dies weist auf eine Schlüsselrolle dieses Adipokins hin. Unerwarteterweise zeigten A-Nos3-KO-Mäuse, die mit HFD behandelt wurden, einen verbesserten Leberphänotyp. Dieser umfasste ein normalisiertes Lebergewicht sowie eine abgeschwächte Leberentzündung, reduzierte Lebersteatose und Fibrogenese. Der oxidativer Stress und die Entzündung waren im viszeralen Fettgewebe der HFD-gefütterten A-Nos3-KO-Mäuse reduziert. Auch die Blutspiegel von MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1), TIMP1 (tissue inhibitor 1 of metalloproteinases) und PAI1 (plasminogen activator inhibitor 1) waren vermindert, während der GDF15 (growth differentiation factor 15) im Blut erhöht war. Es ist denkbar, dass die verbesserte Leberpathologie auf die Regulierung der systemischen Spiegel von MCP1, TIMP1, PAI und GDF15 zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eNOS in verschiedenen Fettgeweben unterschiedliche Funktionen haben kann. Während die PVAT-eNOS durch die Induktion von Vasodilatation, die Verhinderung des vaskulären Remodelings, und die Begrenzung der Chemerin-Expression vor Adipositas-assoziiertem Bluthochdruck schützt, fördert das eNOS-Enzym im viszeralen Fettgewebe die Produktion von Faktoren, die direkt oder indirekt die Entwicklung von steatotischer Lebererkrankung und Steatohepatitis begünstigen.

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