Epigenetische Prägung von TA-Keratinozyten als eine Ursache der Hyperproliferation bei Psoriasis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Psoriasis ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, die neben den Hauterscheinungen mit metabolischen und kardiovaskulären Veränderungen assoziiert ist. Sie gilt daher als komplexe, multifaktorielle Systemerkrankung, welche die Lebensqualität der betroffenen Patienten stark vermindert. Die kutane Entzündungsreaktion bei der Psoriasis geht mit einer verminderten terminalen Differenzierung und einer massiv gesteigerten Proliferation der epidermalen Keratinozyten einher. Eine mögliche Beteiligung der Epigenetik an der Psoriasis-Pathogenese wird vermutet, jedoch waren bisherige Daten hinsichtlich ihrer Aussagekraft aufgrund fehlender Zellspezifität limitiert. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, das Wissen über die epigenetischen Veränderungen, die der Hyperproliferation bei der Psoriasis zugrunde liegen, zu erweitern. Die hierbei zur Methylom-Analyse angewandte Methodik wurde hinsichtlich limitierter Probenmengen, hoher Zellspezifität und Vorselektion bezüglich funktioneller Ausrichtung der Zellen vorab etabliert. Tatsächlich ergab die Charakterisierung des Methylierungsprofils von TAC-Keratinozyten, welche innerhalb der epidermalen Keratinozytenfraktion den proliferationsaktiven Keratinozyten-Subtyp darstellen, dass psoriatische TAC im Vergleich zu TAC gesunder Spender erhebliche Veränderungen des Methylierungsmusters aufweisen. Überraschenderweise fanden sich bereits erste Anzeichen epigenetischer Veränderungen bei TAC aus nicht erkrankter psoriatischer Haut, trotz des makroskopisch unauffälligen Erscheinungsbildes dieser Areale. Die in läsionalen psoriatischen TAC identifizierte Dominanz hypermethylierter DMG zusammen mit der gefundenen Dysregulation von Methylierungsregulatoren könnte zur Aufrechterhaltung der Methylom-Veränderungen bei der Psoriasis beitragen. Interessanterweise zeigten die in nicht-läsionalen TAC identifizierten, auf mRNA-Ebene regulierten Gene kaum eine Überlappung mit Methylierungsveränderungen der entsprechenden Gene. Hingegen war die Anzahl identifizierter DEG in TAC aus aktiven Psoriasisläsionen erheblich höher und häufiger mit Methylveränderungen entsprechender Gene assoziiert. Ausgehend von diesen Daten konnten wir anhand der proliferationssteigernden Kapazität GPR15L als potentiellen Regulator der Hyperproliferation bei Psoriasis identifizieren und zeigen, dass dessen Expression durch das Zusammenspiel der Psoriasis-assoziierten Zytokine IL-17A, IL-22, TNFα und IL-36α in Keratinozyten verstärkt wird. Im Einklang damit legten in silico- Analysen eine transkriptionelle Regulation von GPR15L über MAP-Kinase-NF-κB- und JAK/STAT-Signalwege nahe und sprechen für eine Relevanz von Promotor-assoziierten Methylierungsveränderung bezüglich der GPR15L-Regulation. Insgesamt, zeigen diese Daten, dass weitreichende Veränderungen auf zellulärer und epigenetischer Ebene psoriatische TAC-Keratinozyten charakterisieren. Die veränderte Stadien-spezifische epigenetische Identität der psoriatischen TAC deutet darauf hin, dass epigenetische Regulierung bereits ein Schlüsselmerkmal nicht-läsionaler psoriatischer Hautareale ist. Weiterhin lassen diese Daten einen Beitrag epigenetischer Veränderungen zur Läsionsprädisposition der nicht-läsionalen psoriatischen Haut vermuten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Increased presence and differential molecular imprinting of transit amplifying cells in psoriasis. Journal of Molecular Medicine, 98(1), 111-122.
Witte, Katrin; Jürchott, Karsten; Christou, Demetrios; Hecht, Jochen; Salinas, Gabriela; Krüger, Ulrike; Klein, Oliver; Kokolakis, Georgios; Witte-Händel, Ellen; Mössner, Rotraut; Volk, Hans-Dieter; Wolk, Kerstin & Sabat, Robert
