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Untersuchung des immunmodulierenden Mechanismus von Flagellin A (FlaA)- Fusionsproteinen an der Schnittstelle zwischen Zellmetabolismus, TLR-Signaltransduktion und Inflammasom-Aktivierung

Fachliche Zuordnung Klinische Immunologie und Allergologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408055700
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

An Antigene konjugierte Adjuvantien, darunter Flagellin:Antigen-Fusionsproteine, die den TLR5- und NLRC4-Liganden Flagellin beinhalten, haben wiederholt starke immunmodulierende Eigenschaften gezeigt. Dies macht sie auch zu interessanten Kandidaten für neue Ansätze in der allergenspezifischen Immuntherapie. Die molekularen Mechanismen, die der adjuvanten Wirkung dieser Proteine zugrunde liegen, wurden jedoch bisher weniger untersucht. Eigene erste Ergebnisse legten nahe, dass ein rekombinantes Flagellin:Antigen-Fusionsprotein, welches das Hauptbirkenpollenallergen Bet v 1 (rFlaA:Betv1) enthält, die Sekretion sowohl pro- als auch antiinflammatorischer Zytokinen aus dendritischen Zellen (DCs) auslöst, was durch die äquimolare Mischung der beiden Einzelproteine nicht erreicht wurde. Daher zielten die vorliegenden Projekte darauf ab, (I) die Wechselwirkungen zwischen Molekülen, die klassischerweise mit der Aktivierung von Immunzellen assoziiert werden (TLR5, NLRC4) und dem Stoffwechsel von Immunzellen zu verstehen, (II) Zelltypen zu identifizieren und zu charakterisieren, die durch das Fusionsprotein aktiviert werden, und (III) Flagellin:Allergen-Fusionsproteine mit selektiver TLR5- oder NLRC4-Bindungsaktivität, sowie Inflammasom-defiziente Zelllinien zu erzeugen, um den Beitrag dieser Signalwege zu den durch das Fusionsprotein ausgelösten Immunantworten zu untersuchen. Die Ergebnisse an humanen und Mauszellen zeigten, dass Flagellin-haltige Fusionsproteine Immunantworten modulieren, indem sie verschiedene Immunzelltypen aktivieren, darunter DCs, Makrophagen, B-Zellen und Epithelzellen. Die Wechselwirkung zwischen Zellstoffwechsel und Immunzellfunktion wurde anhand von DCs und Makrophagen der Maus im Detail analysiert. Dabei zeigte sich, dass die Effektorfunktion von rFlaA:Betv1-aktivierten DCs hauptsächlich auf der Glykolyse beruht, während die Fettsäuresynthese zur rFlaA:Betv1-vermittelten Zytokinsekretion, Produktion antimikrobieller Moleküle und Modulation von T-Zell-Reaktionen beiträgt. Diese Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig der Beitrag des Immunzellstoffwechsels zu den ausgelösten Immunantworten ist. Darüber hinaus wurde zum ersten Mal die Induktion regulatorischer B-Zellen durch ein potentielles Allergentherapeutikum und eine duale NLRP3- und NLRC4-Inflammasom- Aktivierung durch das Fusionsprotein in menschlichen Makrophagen nachgewiesen. Während sich einige der erzielten Ergebnisse als gemeinsame Merkmale aller durch das Fusionsprotein aktivierten Zelltypen herausstellten, z.B. die MAPK- und NFκB-abhängige Aktivierung von mDCs, Makrophagen, Epithelzellen und B-Zellen, die sowohl zu einer pro- als auch zu einer antiinflammatorischen Zytokinsekretion führt, erwiesen sich andere Effekte des Fusionsproteins als zelltypspezifisch. So war die beobachtete Immunzellaktivierung bei Maus- und menschlichen Makrophagen teilweise TLR5-abhängig, während sie bei mDCs, Epithelzellen und B- Zellen der Maus unerwarteterweise TLR5-unabhängig war. Zusammengenommen haben beide Projekte unser Verständnis der Zelltypen und der molekularen Mechanismen, die zu den immunmodulatorischen Eigenschaften von Flagellin:Antigen-Fusionsproteinen beitragen, erheblich verbessert. Die neuen Erkenntnisse werden wertvolle Einsichten für die zukünftige Entwicklung von Adjuvantien, Allergentherapeutika und Impfstoffen liefern.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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