Zelluläre und molekulare Charakterisierung eines Mausmodells der WNT1-bedingten, autosomal rezessiven Osteogenesis imperfecta

• Antragsteller: Dr. Timur Yorgan
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408075642

Der Wnt-Signaltransduktionsweg gewinnt zunehmend an Bedeutung als einer der wichtigsten Regulationsmechanismen des Knochenstoffwechsels. Obwohl noch immer nicht geklärt ist, welcher der 19 bekannten Wnt-Liganden primär als osteoanaboles Molekül fungiert, gibt es vermehrt Hinweise darauf, dass Wnt1 einer der relevanten Liganden im Kontext der Knochenbildung sein könnte. So wurden heterozygote WNT1-Mutationen in Patienten mit frühzeitig einsetzender Osteoporose identifiziert, während homozygote WNT1-Mutationen zu einer als Osteogenesis Imperfecta Typ XV klassifizierten, im Kindesalter einsetzenden Osteoporose führen. Daten aus dem IOBM unterstützen die Relevanz von Wnt1 für den Knochenstoffwechsel, da in einem Mausmodell mit induzierbarer Wnt1-Expression in Osteoblasten eine deutliche Steigerung der Knochenmasse auf Grund einer erhöhten Osteoblastenaktivität nachzuweisen war. Ebenso konnten in einem Mausmodell mit Osteoblasten-spezifischer Wnt1-Deletion reduzierte Knochenmasse und erhöhtes Frakturrisiko nachgewiesen werden, und ein Mausmodell der WNT1-abhänigigen frühzeitig einsetzenden Osteoporose wies eine signifikante Reduktion der trabekulären und kortikalen Knochendichte auf.Im vorliegenden Antrag soll nun ein Mausmodell eingehend charakterisiert werden, welches eine spezifische Mutation (G177C) im Wnt1-Gen trägt, die in Patienten mit Osteogenesis Imperfecta Typ XV nachgewiesen worden war. Erste Untersuchungen dieser Tiere haben gezeigt, dass nicht nur die trabekuläre und kortikale Knochenmasse reduziert ist, sondern ein deutlich erhöhtes Frakturrisiko vorliegt. In dem geplanten Projekt soll geklärt werden, (i) ob diesem Phänotyp primär eine veränderte Qualität der Knochenmatrix oder ein geänderter Knochenstoffwechsel zu Grunde liegt, (ii) welche Signalwege den osteoanabolen Effekt von Wnt1 vermitteln und (iii) ob eine Teriparatid-Behandlung oder anti-resorptive Therapie den Phänotyp positiv beeinflussen können. Diese Erkenntnisse könnten nicht nur die Behandlung von Patienten mit WNT1-Mutationen optimieren, sondern auch die Grundlage zur Entwicklung neuer Therapie-Optionen für verschiedene Skeletterkrankungen bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen