Zelluläre und molekulare Charakterisierung eines Mausmodells der WNT1-bedingten, autosomal rezessiven Osteogenesis imperfecta
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wnt1 etabliert sich zunehmend als ein zentrales Signalmolekül in der Regulation des Knochenstoffwechsels. Mutationen in Wnt1 können in Patienten zu skeletalen Pathologien mit reduzierter Knochenmasse führen, zu denen auch Osteogenesis imperfecta Typ XV (OI- XV) und die frühmanifeste Osteoporose zählen. Gleichermaßen führt ein Funktionsverlust von Wnt1 in entsprechenden Mausmodellen zu einer reduzierten Knochenmasse, wohingegen eine gesteigerte Expression einen rapiden Knochenaufbau zur Folge hat. Dennoch ist der Wirkmechanismus von Wnt1 im Knochenstoffwechsel im Allgemeinen und der Pathomechanismus der Wnt1-assoziierten skeletalen Erkrankungen im Speziellen nur oberflächlich verstanden. Daher war das Ziel dieses Projektes ein Mausmodell für OI-XV zu untersuchen, Therapieoptionen zu evaluieren und die zu Grunde liegenden Effektoren zu identifizieren. Wir haben eine zuvor generierte Mauslinie, die die Wnt1-Mutation G177C trägt, eingehend phänotypisiert und als adäquates Modell für OI-XV etabliert. Hierbei konnte erstmalig gezeigt werden, dass Wnt1 nicht nur die Knochenmasse, sondern auch die Knochenmatrixqualität beeinflusst. Diesbezüglich deuten erste Hinweise aus umfangreichen, ergebnisoffenen Versuchen auf eine zentrale Beteiligung des Kollagenfaser-modulierenden Proteins Osteomodulin. Darüber hinaus wurde eine Mauslinie, welches die Wnt1-Mutation R235W trägt, als Modell für Wnt1-assoziierte frühmanifeste Osteoporose etabliert. Schlussendlich konnten wir zeigen, dass die osteoanabole Wirkung von intermittierenden PTH-Injektionen und reduzierter Sklerostin- Aktivität in den untersuchten Mausmodellen für OI-XV und frühmanifeste Osteoporose erhalten bleibt. Dies ist von unmittelbarer klinischer Relevanz für die entsprechenden Patienten. Wir haben diese Ergebnisse auf wichtigen Fachkongressen vorgestellt und ebenso in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mice Carrying a Ubiquitous R235W Mutation of Wnt1 Display a Bone-Specific Phenotype. Journal of Bone and Mineral Research, 35(9), 1726-1737.
Yorgan, Timur Alexander; Rolvien, Tim; Stürznickel, Julian; Vollersen, Nele; Lange, Fabiola; Zhao, Wenbo; Baranowsky, Anke; Rosenthal, Lana; Hermans-Borgmeyer, Irm; Sharaf, Ahmed; Karsak, Meliha; David, Jean-Pierre; Oheim, Ralf; Amling, Michael & Schinke, Thorsten
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The WNT1G177C mutation specifically affects skeletal integrity in a mouse model of osteogenesis imperfecta type XV. Bone Research, 9(1).
Vollersen, Nele; Zhao, Wenbo; Rolvien, Tim; Lange, Fabiola; Schmidt, Felix Nikolai; Sonntag, Stephan; Shmerling, Doron; von Kroge, Simon; Stockhausen, Kilian Elia; Sharaf, Ahmed; Schweizer, Michaela; Karsak, Meliha; Busse, Björn; Bockamp, Ernesto; Semler, Oliver; Amling, Michael; Oheim, Ralf; Schinke, Thorsten & Yorgan, Timur Alexander
