H-Ras, ein neuer Regulator der Knochenintegrität - zugrundeliegende Mechanismen einer durch konstitutiv aktive H-Ras-GTPase ausgelösten Osteoporose

• Antragsteller: Dr. Ion Cristian Cirstea; Professor Dr. Jan Tuckermann
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408077919

Die Knochenhomöostase ist ein dynamischer Prozess, der von den knochenaufbauenden und knochenabbauenden Zellen geregelt wird. Eine Steigerung des Knochenabbaus löst Osteoporose aus, eine Knochenerkrankung, die durch einen fortschreitenden Verlust von Knochenmasse und Knochenstruktur und folglich einem erhöhten Risiko von Knochenbrüchen charakterisiert ist. Osteoporose ist in der Regel mit einem erhöhten Alter, der Postmenopause und einer langfristigen Steroidbehandlung verbunden, es gibt jedoch auch einige seltene Krankheiten, die Osteoporose als phänotypisches Merkmal aufweisen. Eine davon ist das Costello-Syndrom (CS), welches durch Keimbahnmutationen im H-Ras Onkogen hervorgerufen wird. Die erwachsenen Patienten besitzen den Phänotyp einer vorzeitigen Alterung, mit Osteoporose als eines der charakteristischen Merkmale. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass ein CS-Mausmodell mit einer H-Ras G12V konstitutiv-aktiven Mutation eine verminderte Knochenmasse, eine gesteigerte Osteoklastogenese und eine erhöhte Osteoklastenaktivität aufweist. Die in vitro Differenzierung der Osteoklasten als Reaktion auf eine Behandlung mit rekombinantem M-CSF und RANKL zeigte, dass ein hyperaktives H-Ras die Osteoklastenzahl zellautonom erhöht und bestätigte damit die in vivo-Befunde. Allerdings können wir nicht ausschließen, dass nicht-zellautonome Mechanismen, die durch das Ungleichgewicht im Cross-talk zwischen Osteoklasten und Osteoblasten, Osteozyten und Stromazellen induziert werden, ebenfalls einen Einfluss auf die Osteoklastenzahl haben. Das hyperaktive H-Ras ist als Verursacher von Seneszenz in verschiedenen Zelltypen bekannt, demnach könnte es auch in Osteoblasten, Osteozyten und Stromazellen das Seneszenzprogramm aktivieren. Durch ihren sekretorischen Phänotyp könnten seneszente Osteoblasten und Stromazellen die Differenzierung und Aktivität der Osteoklasten fördern, und somit zum festgestellten Knochenverlust in CS-Mäusen beitragen. Zu diesem Zweck beabsichtigen wir, (I) den osteoporotischen Phänotyp in CS-Mäusen im Detail zu charakterisieren, um das frühe Einsetzen der Osteoporose identifizieren zu können, (II) die von H-Ras gesteuerten Signalwege und die dysregulierten biologischen Prozesse in von CS-Mäusen und CS-Patienten entnommenen Osteoklasten aufzudecken, sowie (III) den Cross-talk zwischen Osteoklasten und Osteoblasten, Osteozyten und Stromazellen zu untersuchen und festzustellen, ob dieser zu der in CS-Mäusen beobachteten Steigerung der Osteoklastogenese beiträgt. Die erwarteten Ergebnisse werden Erkenntnisse über H-Ras-gesteuerte molekulare Mechanismen liefern, die für Osteoporose in CS und anderen Ras-MAPK-Entwicklungsstörungen (RASopathien) verantwortlich sind, und unser allgemeines Verständnis der Osteoklastenbiologie vertiefen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen