Etablierung einer Sammlung von pädiatrischen Rhabdomyosarkom Tumoroiden zur Testung von Medikamenten

• Antragsteller: Dr. Michael Torsten Meister
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408083583

Rhabdomyosarkome (RMS) sind die häufigsten Weichteilsarkome bei Kindern und Jugendlichen. Trotz erheblicher Fortschritte in der Krebstherapie im Kindes- und Jugendalter im Allgemeinen ist die Prognose von Patienten mit RMS weiterhin ungünstig. Daher sind für diese Patienten dringend neue therapeutische Ansätze erforderlich. Die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten profitiert dabei von geeigneten Tumormodellen. Für RMS gibt es derzeit nur eine begrenzte Anzahl von präklinischen Modellen, die nur bedingt den genetischen Hintergrund der Tumoren bei Patienten reflektieren. Um diesem Bedarf gerecht zu werden, wurde vor Kurzem eine Technologie (sog. Tumoroide oder Tumororganoide) entwickelt, mittels derer primäre Tumorproben in vitro wachsen können. Die Tumorzellen vermehren sich so über viele Passagen, ohne dabei neue genetische Veränderungen zu erlangen. Ursprünglich entwickelt um normales Organgewebe wachsen zu lassen, wurde die Technologie schnell an epitheliale Krebsarten wie das kolorektale Karzinom angepasst, so dass diese Tumororganoide bilden konnten. Die Übertragung des Modells auf nicht-epitheliale Krebsarten wie das Neuroblastom hat sich später ebenfalls als wirksame Methode zur Vermehrung primärer Tumorzellen erwiesen. Die Tumoroid-Kulturtechnologie ermöglicht mit hoher Effizienz die Etablierung von Langzeit-3D-Kulturen aus dem Gewebe verschiedener Organe. Dabei ist entscheidend, dass die Modelle nach aktueller Studienlage eine hohe genetische Stabilität aufweisen und dass der genetische Hintergrund von Tumoroiden deren Empfindlichkeit gegenüber Krebsmedikamenten vorhersagen kann. Das primäre Ziel des Projektes ist es, eine Sammlung von Tumoroiden aus pädiatrischen RMS-Proben zu etablieren und zu charakterisieren, um präklinische Modelle zu generieren, die Patiententumoren in einem höheren Ausmaß ähneln als herkömmliche Zelllinien. Die Charakterisierung der etablierten Tumoroide erfolgt mittels Whole-Genome Sequencing und RNA-seq sowie histopathologischer Analyse. Diese Sequenzierungen werden in regelmäßigen Abständen wiederholt, um die genetische Stabilität der Modelle zu gewährleisten. Nach diesen Analysen erfolgt eine Medikamententestung in den Tumoroiden. Wir stellen die Hypothese auf, dass wir mittels Integrierung der Daten aus Charakterisierung und Medikamententestung neue genetische Angriffsstrukturen in den RMS Tumoroiden finden werden und daraus resultierend zielgerichtete, effektivere und weniger toxische, Therapeutika identifizieren können. Ferner könnten diese Analysen zur Identifikation von molekularen Markern führen, die eine bessere Unterscheidung von Tumoren bei deren Diagnose sowie eine verbesserte Risiko Stratifizierung ermöglichen. Zusammenfassend werden diese Studien dazu beitragen, ein tieferes Verständnis der Rhabdomyosarkom-Biologie zu gewinnen und geeignete Krebstherapien für diese seltene Krebsart bei Kindern und Jugendlichen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Frank Holstege, Ph.D.