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Die mitochondriale Toxizität von Kupfer als therapeutisches Target genetischer, metabolischer und cholestatischer Hepatopathien.

Fachliche Zuordnung Gastroenterologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408180712
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Kupfer ist für die Funktion jeder Zelle unseres Körpers essentiell, besonders in den Mitochondrien, den zellulären Kraftwerken, ist es zentral an der Atmung und Energiegewinnung beteiligt. Ein Zuviel an Kupfer ist allerdings potentiell sehr gefährlich. Dies erkennt man am besten an dem Morbus Wilson, bei dem die Kupferausscheidung gestört ist, was unbehandelt zum Tod führt. Das Kupfer sammelt sich in der Leber an und beeinträchtigt progressiv die zelluläre Homöostase, insbesondere auch die mitochondriale Zellatmung. Dies konnten wir, in Vorbereitung zum vorliegenden Forschungsvorhaben, insbesondere dadurch belegen, dass eine neue Substanzklasse an Kupfer-bindenden Chelatoren, Methanobactine genannt, nicht nur den Leberkupfergehalt erniedrigt, sondern auch die mitochondriale Struktur und Funktion wiederherstellt. Basierend darauf war es das Ziel des vorliegenden Vorhabens die Schadwirkung von zu viel Kupfer und vor allem die therapeutische Wirkung der Methanobactine noch besser zu verstehen. Dazu kam auch die Frage, in wieweit zu viel Kupfer, neben dem M. Wilson, die wichtigen Lebererkrankungen der entzündlichen Fettleber und der Cholestase negativ beeinflussen kann. Dabei gliederte sich das Vorhaben in fünf Schlüsselfragen. Schlüsselfrage 1 zielte auf die Mechanismen ab, durch die das Kupfer unter Behandlung mit Methanobactin aus Mitochondrien so hochwirksam eliminiert wird und wie sich deren wieder hergestellte Energiesyntheseleistung erklärt. Auch wenn hier weiter Forschungsbedarf besteht, konnte festgestellt werden, dass die Methanobactine das Kupfer hocheffizient aus der Leber in die Galle und Stuhl zur Ausscheidung bringen. An diesem Prozess sind die Lysosomen, die zelluläre Abbau- und Wiederaufbereitungsanlage beteiligt. Hier werden auch die defekten Kupferbelasteten Mitochondrien abgebaut, so dass anschließend neue Mitochondrien gebildet werden können, die keine überschüssige Kupferlast tragen und daher funktional hoch aktiv sind. Die zweite Schlüsselfrage bezog sich auf eine mögliche Ko-Toxizität von Kupfer im Rahmen der Ernährungsinduzierten Fettleber. Durch eine hochkalorische Diät im M. Wilson Tiermodell konnten wir diese Ko-Toxizität belegen, die insbesondere die Mitochondrien, der Ort der zellulären Fettverbrennung, erheblich schädigt und quantitativ zur Leberentzündung führt. Eine solche Ko-Toxizität konnten wir auch in Bearbeitung der dritten Schlüsselfrage für die Cholestase eindeutig belegen. In dieser ist die Ausscheidung der Gallensäuren beeinträchtigt, was rückwirkend die Leberzellen schädigt. Da auch Kupfer über die Galle ausgeschieden wird, kann es also zu einer zweifachen Schadwirkung kommen, was wir in der Tat zeigen konnten. Von besonderer Bedeutung ist hier der Befund, dass eine Kupfer-reduzierende Behandlung mit Methanobactin eine deutliche Verbesserung des Leberschadens bewirkt. Somit ergab sich in Beantwortung der vierten Schlüsselfrage, dass die mitochondriale Schädigung durch überschüssiges Kupfer nicht nur im M. Wilson, sondern auch in der entzündlichen Fettleber und der Cholestase pathologisch relevant ist und besonders zum nekrotischen Zelltod führt. Eine Reduktion dieser Belastung durch Methanobactine zeigte klare therapeutische Besserung. Schließlich konnten wir, auch basierend auf diesen Ergebnissen, eine Methanobactin-Isoform identifizieren, die den Leberkupfergehalt in wenigen Tagen auf ein Niveau einer gesunden Leber absenkt. Keine der derzeit angewandten Medikamente für den M. Wilson ist dazu in der Lage. Diese müssen daher mehrfach täglich, lebenslang eingenommen werden. In Beantwortung der fünften Schlüsselfrage, könnte die hier am M. Wilson Tiermodell belegte intermittierende Langzeitbehandlung die Grundlage für eine patientenfreundlichere effektivere Therapie darstellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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