Pathologische Mechanismen der motorischen Einheit bei Motoneuronerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Christian Simon
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 408763458

Spinale Muskelatrophie (SMA) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind unheilbare Motoneuronerkrankungen, welche eine große Belastung für die betroffenen Patienten und deren Familien darstellen. Die Pathologie der motorischen Einheit führt zur Muskellähmung und schlussendlich zum Tode der Patienten. Diese motorischen Einheiten ziehen ihre Motoaxone vom Muskel zurück und dadurch kommt es zur Denervation der neuromuskulären Endplatte (NME), bevor die Zellkörper der Motoneurone absterben. Das suggeriert, dass die Denervation der NME den Tod des Neurons induzieren kann. Allerdings sind die Mechanismen der Denervation und deren Folgen für das Motoneuron nicht bekannt. Um die pathologischen Mechanismen der motorischen Einheit aufzudecken, werden wir drei Arbeitspakete mit neuen Clearing Methoden, konfokaler Mikroskopie und elektrophysiologischen Techniken an Mausmodellen für SMA und ALS durchführen. Zuerst untersuchen wir individuell markierte, degenerierende motorische Einheiten und bestimmen den direkten Zusammenhang von Denervation der NME und Motoneurontod. Zweitens untersuchen wir eine Beteiligung des Cytoskeletts an der Pathologie der NME und den Zusammenhang zum Motoneurontod. Als drittes werden wir eine mögliche Verbindung zwischen Fehlfunktion der NME und Denervation untersuchen und die neuronale Aktivität der motorischen Einheiten durch klinisch zugelassene Medikamente chronisch verändern, um die Folgen für Innervation der NME und der Motoneurone zu untersuchen. Zusammenfassend werden diese Experimente zeigen, wie das Cytoskelett und neuronale Aktivität an der Denervation der NME beteiligt sind. Außerdem wird eine potentiell kausale Verbindung zwischen Denervation und Motoneurontod untersucht. Dazu werden Medikamente getestet, die eine Grundlage für zukünftige Translationale Medizin bilden könnten, um die Lebensqualität von Patienten mit Motoneuronerkrankungen zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen