Die Rolle von NOX4 und dessen Interaktion mit Mitochondrien und Nrf2 in der durch Hyperexzitabilität-induzierten Neurodegeneration
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Hyperexzitabilität wird mit neuronaler Dysfunktion, Zelltod und folglich Neurodegeneration in Verbindung gebracht. Ein Redox-Ungleichgewicht kann zur Übererregbarkeit beitragen und bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen wurden erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) beobachtet. Reaktive Sauerstoffspezies, die trivial auch einfach als Sauerstoffradikale bezeichnet werden, entstehen durch die Aufnahme eines zusätzlichen Elektrons und sind hochreaktiv. Ursprünglich galten ROS als ausschließlich schädlich, da sie zu oxidativem Stress beitragen und durch ihre hohe Reaktionsfähigkeit Zellschädigungen verursachen. Daher stehen sie in Verbindung mit einer Reihe an neurodegenerativen Erkrankungen des ZNS. In den Letzen Jahren gab es vermehrt Hinweise, dass dies eine zu einseitige Betrachtung ist und ROS, ebenfalls positive Eigenschaften haben, wie beispielsweise bei der Signalübertragung. Die Gruppe der NADPH Oxidasen ist maßgeblich für die Bildung von ROS zuständig und NOX4, ein Mitglied dieser Enzymgruppe, ist von besonderem Interesse, da es konstitutiv ROS herstellt, und bei moderater Expression eine regulierende Funktion bei oxidativem Stress hat und dadurch neuroprotektiv wirkt. Mithilfe eines In-vivo-Modells der Übererregbarkeit, und der zellulären Funktionsanalyse von ROS, der mitochondrialer Integrität und des Kalziumspiegels zeigten wir, dass NOX4 neuroprotektiv wirkt, indem es die ROS- und Kalziumhomöostase reguliert und dadurch der Hyperexzitabilität entgegenwirkt und somit den neuronalen Tod minimiert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NOX4 ein potenzieller Redoxregulator ist, der sich positiv auf die Übererregbarkeit auswirkt und daher möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Neurodegeneration spielt. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass NOX4 eine wichtige Schutzfunktion hat in Stresssituationen, die durch Hyperexzibilität verursacht werden, die mit Entzündungsreaktionen des Gehirns oder der Neurodegeneration einhergehen. Diese Erkenntnisse geben einen neuen Einblick in die Rolle von NOX4 und weisen darauf hin, dass weitere Therapien, die darauf abzielen NOX4 zu inhibieren, mit Vorsicht angewendet werden sollten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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NOX4-derived ROS are neuroprotective by balancing intracellular calcium stores. Cellular and Molecular Life Sciences, 80(5).
Gola, Lukas; Bierhansl, Laura; Csatári, Júlia; Schroeter, Christina B.; Korn, Lisanne; Narayanan, Venu; Cerina, Manuela; Abdolahi, Sara; Speicher, Anna; Hermann, Alexander M.; König, Simone; Dinkova-Kostova, Albena T.; Shekh-Ahmad, Tawfeeq; Meuth, Sven G.; Wiendl, Heinz; Gorji, Ali; Pawlowski, Matthias & Kovac, Stjepana
