Allosterische Lipoxygenase Effektoren als potentielle Arzneimittel
Biochemie
Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Lipoxygenasen (ALOX-Isoformen) sind an der Regulation der zellulären Redoxhomöostase beteiligt und spielen für die Biosynthese von pro- und anti-inflammatorischen Mediatoren eine wichtige Rolle. Aufgrund der heterogenen biologischen Funktionen dieser Enzyme bei verschiedenen menschlichen Erkrankungen besteht die Möglichkeit, dass spezifische Hemmstoffe von Lipoxygenasen potentielle Arzneimittel darstellen. Kürzlich wurde darüber berichtet, dass Lipoxygenasen allosterische Enzyme darstellen und dass Veränderungen der allosterischen Eigenschaften dieser Enzyme zur Hemmung ihrer katalytischen Aktivität führen. Im vorliegenden Projekt sollten neuartige allosterische Lipoxygenasehemmstoffe entwickelt werden, deren Hemmaktivität in molekularen (rekombinant exprimierte ALOX-Isoformen) und zellulären (ALOX-transformierte HEK-Zellen) Systemen getestet werden sollten. Parallel sollten Untersuchungen zu den molekularen Ursachen der Hemmwirkungen von allosterischen ALOX-Hemmstoffen durchgeführt werden. Das Gesamtprojekt bestand aus neun unterschiedlichen Teilprojekten, von den vier (steps 2, 4, 6, 8) durch den russischen Partner und drei (steps 3, 5, 7) durch den deutschen Partner bearbeitet werden sollten. Daneben gab es zwei Subprojekte (step 1, step 9), die parallel von beiden Partnern zu bearbeiten waren. Zu allen neun Teilprojekten wurden Experimente durchgeführt und bis auf das Teilprojekt 9 konnten alle geplanten Arbeiten zum Abschluss gebracht werden. Leider konnte das Teilprojekt 9 nicht abschließend bearbeitet werden, da die DFG wegen der russischen Invasion der Ukraine alle kooperativen Forschungsprojekte mit russischen Forschungsinstitutionen vorzeitig für beendet erklärte. Dadurch konnten geplante Forschungsaufenthalte nicht mehr realisiert werden und auch der Austausch von Forschungswerkzeugen wurde unmöglich. Weiterhin machte sich erschwerend bemerkbar, dass große Teile der Projektperiode in die Zeit der Corona-Pandemie fielen, wodurch es zu Verzögerungen im Zeitplan der Experimente kam. Dieser Probleme konnte aber durch Umstrukturierungen im Arbeitsplan weitestgehend abgefedert werden. Trotz dieser beiden organisatorischen Probleme kann eingeschätzt werden, dass die überwiegende Mehrheit der im Arbeitsplan beschriebenen Forschungsvorhaben realisiert werden konnte. Die bei den Arbeiten erhaltenen Ergebnisse wurden in 13 wissenschaftlichen Originalarbeiten publiziert, die in biochemisch-pharmakologischen Zeitschriften erschienen sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Functional characterization of novel ALOX15 orthologs representing key steps in mammalian evolution supports the Evolutionary Hypothesis of reaction specificity. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular and Cell Biology of Lipids, 1864(3), 372-385.
Kozlov, Nikita; Humeniuk, Lia; Ufer, Christoph; Ivanov, Igor; Golovanov, Alexey; Stehling, Sabine; Heydeck, Dagmar & Kuhn, Hartmut
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Mutations of Triad Determinants Changes the Substrate Alignment at the Catalytic Center of Human ALOX5. ACS Chemical Biology, 14(12), 2768-2782.
Ivanov, Igor; Golovanov, Alexey B.; Ferretti, Cristián; Canyelles-Niño, Miquel; Heydeck, Dagmar; Stehling, Sabine; Lluch, José M.; González-Lafont, Àngels & Kühn, Hartmut
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A role of Gln596 in fine-tuning mammalian ALOX15 specificity, protein stability and allosteric properties. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular and Cell Biology of Lipids, 1865(7), 158680.
Cruz, Alejandro; Di Venere, Almerinda; Mei, Giampiero; Zhuravlev, Alexander; Golovanov, Alexey; Stehling, Sabine; Heydeck, Dagmar; Lluch, José M.; González-Lafont, Àngels; Kuhn, Hartmut & Ivanov, Igor
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The lipoxygenase pathway of Tupaia belangeri representing Scandentia. Genomic multiplicity and functional characterization of the ALOX15 orthologs in the tree shrew. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular and Cell Biology of Lipids, 1865(2), 158550.
Schäfer, Marjann; Fan, Yu; Gu, Tianle; Heydeck, Dagmar; Stehling, Sabine; Ivanov, Igor; Yao, Yong-Gang & Kuhn, Hartmut
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Conformational Heterogeneity and Cooperative Effects of Mammalian ALOX15. International Journal of Molecular Sciences, 22(6), 3285.
Ivanov, Igor; Cruz, Alejandro; Zhuravlev, Alexander; Di Venere, Almerinda; Nicolai, Eleonora; Stehling, Sabine; Lluch, José; González-Lafont, Àngels & Kuhn, Hartmut
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Oxygenation of endocannabinoids by mammalian lipoxygenase isoforms. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular and Cell Biology of Lipids, 1866(6), 158918.
Ivanov, Igor; Kakularam, Kumar R.; Shmendel, Elena V.; Rothe, Michael; Aparoy, Polamarasetty; Heydeck, Dagmar & Kuhn, Hartmut
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Functionalized Homologues and Positional Isomers of Rabbit 15-Lipoxygenase RS75091 Inhibitor. Medicinal Chemistry, 18(3), 406-416.
Zhuravlev, Alexander; Golovanov, Alexey; Toporkov, Valery; Kuhn, Hartmut & Ivanov, Igor
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N-Substituted 5-(1H-Indol-2-yl)-2-methoxyanilines Are Allosteric Inhibitors of the Linoleate Oxygenase Activity of Selected Mammalian ALOX15 Orthologs: Mechanism of Action. Journal of Medicinal Chemistry, 65(3), 1979-1995.
Golovanov, Alexey; Zhuravlev, Alexander; Cruz, Alejandro; Aksenov, Vladislav; Shafiullina, Rania; Kakularam, Kumar R.; Lluch, José M.; Kuhn, Hartmut; González-Lafont, Àngels & Ivanov, Igor
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Paralog-and ortholog-specificity of inhibitors of human and mouse lipoxygenase-isoforms. Biomedicine & Pharmacotherapy, 145, 112434.
Kakularam, Kumar Reddy; Karst, Felix; Polamarasetty, Aparoy; Ivanov, Igor; Heydeck, Dagmar & Kuhn, Hartmut
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Structural and functional evaluation mammalian and plant lipoxygenases upon association with nanodics as membrane mimetics. Biophysical Chemistry, 288, 106855.
Ulusan, Sinem; Sheraj, Ilir; Stehling, Sabine; Ivanov, Igor; Das, Aditi; Kühn, Hartmut & Banerjee, Sreeparna
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Different Structures—Similar Effect: Do Substituted 5-(4-Methoxyphenyl)-1H-indoles and 5-(4-Methoxyphenyl)-1H-imidazoles Represent a Common Pharmacophore for Substrate Selective Inhibition of Linoleate Oxygenase Activity of ALOX15?. Molecules, 28(14), 5418.
Zhuravlev, Alexander; Cruz, Alejandro; Aksenov, Vladislav; Golovanov, Alexey; Lluch, José M.; Kuhn, Hartmut; González-Lafont, Àngels & Ivanov, Igor
