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Allosteric lipoxygenase effectors as potential drugs

Subject Area Pharmacy
Biochemistry
Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
Term from 2019 to 2023
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 409278059
 
Final Report Year 2023

Final Report Abstract

Lipoxygenasen (ALOX-Isoformen) sind an der Regulation der zellulären Redoxhomöostase beteiligt und spielen für die Biosynthese von pro- und anti-inflammatorischen Mediatoren eine wichtige Rolle. Aufgrund der heterogenen biologischen Funktionen dieser Enzyme bei verschiedenen menschlichen Erkrankungen besteht die Möglichkeit, dass spezifische Hemmstoffe von Lipoxygenasen potentielle Arzneimittel darstellen. Kürzlich wurde darüber berichtet, dass Lipoxygenasen allosterische Enzyme darstellen und dass Veränderungen der allosterischen Eigenschaften dieser Enzyme zur Hemmung ihrer katalytischen Aktivität führen. Im vorliegenden Projekt sollten neuartige allosterische Lipoxygenasehemmstoffe entwickelt werden, deren Hemmaktivität in molekularen (rekombinant exprimierte ALOX-Isoformen) und zellulären (ALOX-transformierte HEK-Zellen) Systemen getestet werden sollten. Parallel sollten Untersuchungen zu den molekularen Ursachen der Hemmwirkungen von allosterischen ALOX-Hemmstoffen durchgeführt werden. Das Gesamtprojekt bestand aus neun unterschiedlichen Teilprojekten, von den vier (steps 2, 4, 6, 8) durch den russischen Partner und drei (steps 3, 5, 7) durch den deutschen Partner bearbeitet werden sollten. Daneben gab es zwei Subprojekte (step 1, step 9), die parallel von beiden Partnern zu bearbeiten waren. Zu allen neun Teilprojekten wurden Experimente durchgeführt und bis auf das Teilprojekt 9 konnten alle geplanten Arbeiten zum Abschluss gebracht werden. Leider konnte das Teilprojekt 9 nicht abschließend bearbeitet werden, da die DFG wegen der russischen Invasion der Ukraine alle kooperativen Forschungsprojekte mit russischen Forschungsinstitutionen vorzeitig für beendet erklärte. Dadurch konnten geplante Forschungsaufenthalte nicht mehr realisiert werden und auch der Austausch von Forschungswerkzeugen wurde unmöglich. Weiterhin machte sich erschwerend bemerkbar, dass große Teile der Projektperiode in die Zeit der Corona-Pandemie fielen, wodurch es zu Verzögerungen im Zeitplan der Experimente kam. Dieser Probleme konnte aber durch Umstrukturierungen im Arbeitsplan weitestgehend abgefedert werden. Trotz dieser beiden organisatorischen Probleme kann eingeschätzt werden, dass die überwiegende Mehrheit der im Arbeitsplan beschriebenen Forschungsvorhaben realisiert werden konnte. Die bei den Arbeiten erhaltenen Ergebnisse wurden in 13 wissenschaftlichen Originalarbeiten publiziert, die in biochemisch-pharmakologischen Zeitschriften erschienen sind.

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