Die Rolle kleiner nicht-kodierender RNAs als Vermittler zwischen dem mitochondrialen und dem nukleären Genom

• Antragstellerin: Dr. Ina Kirmes
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409522241

Mitochondrien sind Zellorganellen mit bemerkenswerter metabolischer Aktivität und erzeugen den Großteil der zellulären Energie durch oxidative Phosphorylierung (OXPHOS). Aufgrund ihres bakteriellen Ursprungs besitzen Mitochondrien ein kleines zirkuläres Genom (mtDNA), das für die Schlüsselgene der OXPHOS-Enzymkomplexe kodiert. Daher ist die Funktionalität des mitochondrialen Genoms entscheidend für die zelluläre Energieproduktion und das Überleben der Zelle. Vererbte mtDNA-Mutationen führen zu schweren metabolischen Erkrankungen, während erworbene mtDNA-Mutationen, die im Laufe des Lebens entstehen, zur Progression spät auftretender degenerativer Erkrankungen beitragen. Zellen können mtDNA-Schäden jedoch wahrnehmen und ihnen entgegenwirken, indem sie die Expression bestimmter Gene des nukleären Genoms beeinflussen und so den Metabolismus stabilisieren. Die zugrundeliegenden Signalmechanismen sind jedoch kaum bekannt. Ich habe herausgefunden, dass kleine ncRNAs, insbesondere microRNAs (miRNAs), als Schnittstelle zwischen dem mitochondrialen und dem nuklearen Genom fungieren, indem sie aktiv auf mtDNA-Schäden in Caenorhabditis elegans reagieren. Wir haben die Endonuklease PstI genetisch so modifiziert, dass sie die DNA von Mitochondrien im Körperwandmuskel von C. elegans schneidet und somit mtDNA-Schäden induziert. Dies führt zur verstärkten Expression der miR-35-Familie und miR-71, die zuvor im Kontext von Sauerstoff- und Nährstoffmangel sowie dem Altern beschrieben wurden. Epigenetische Signale, die durch kleine ncRNAs vermittelt werden, ermöglichen eine schnelle und reversible Anpassung des Transkriptoms, die das Überleben der Zelle sichert. Mit einer Reihe von hochmodernen genetischen Werkzeugen, die ich und mein gastgebendes Labor für dieses Projekt entwickelt haben, werde ich herausfinden, wie kleine ncRNAs durch mtDNA-Schäden aktiviert werden und ihre potentiell protektive Wirkung untersuchen. Außerdem werde ich testen, ob kleine ncRNAs interzellulär den Status des mitochondrialen Genoms vermitteln können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Steven Zuryn, Ph.D.