Regulation der Fibroblastenantwort auf IL-1 bei rheumatoider Arthritis durch das transmembrane Heparansulfatproteoglycan syndecan-4

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Pap
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 40956738

Synoviale Fibroblasten von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA-FLS) zeigen eine stabile Aktivierung, die mit der Fixierung wichtiger pathogener Eigenschaften assoziiert ist, darunter auch eine veränderte Reaktion auf extrazelluläre Signale. In der letzten Förderperiode konnten wir zeigen, dass das transmembrane Heparansulfatproteoglykan syndecan-4 (sdc4) nicht nur an der Anheftung von RA-FLS an den Gelenkknorpel beteiligt ist, sondern auch das Antwortverhalten dieser Zellen auf Interleukin-1 (IL-1) reguliert. Wir konnten nachweisen, dass IL-1 direkt an sdc4 bindet und zu einer IL-1Rezeptor (IL-1R) unabhängigen Dimerisierung von sdc4 führt. Interessanterweise reguliert die IL-1 induzierte Dimerisierung von sdc4 offenbar den Caveolin- vermittelten Transport des IL-1R und moduliert so die IL-1 Antwort synovialer Fibroblasten. Der Verlust von sdc4 oder die Hemmung der Dimerisierung von sdc4 mittels selbst generierter, spezifischer Antikörper gegen die Dimerisierungsdomäne führen zu einem fast vollständigen Verlust der IL-1R Expression auf der Zelloberfläche von FLS in vitro sowie zu einer signifikanten Reduktion der Schwere einer chronisch-destruktiven Arthritis im Mausmodell der RA. Aufbauend auf diesen Daten wollen wir im Rahmen des Fortsetzungsantrages mittels kürzlich generierter Mutanten von sdc4 und unter Verwendung proteinbiochemischer Methoden und moderner Bildgebungsverfahren an lebenden Zellen die genauen Mechanismen untersuchen, über die sdc4 den Transport von IL-1R reguliert. Zudem werden wir die in vivo Relevanz der Befunde in unseren etablierten Mausmodellen untersuchen. Die Daten werden unserer Überzeugung nach neue Einblicke in den entzündliche Gewebeumbau in der RA liefern und zur weiteren klinischen Entwicklung unseres anti-sdc4 Antikörpers beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen