Identifizierung des BMP-aktivierten genetischen Netzwerkes während der Entwicklung des Nervensystems in Drosophila

• Antragstellerin: Dr. Helen Neuert
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 409626532

Knochenmorphogenetische Proteine oder Bone Morphogenetic Proteins (BMP) spielen eine grundlegende Rolle in einer Vielzahl von Prozessen die Entwicklung, Reparatur und Regeneration der meisten Zelltypen steuern. Eine Störung dieses Signalwegs kann in vielen Geweben der Auslöser für zahlreiche Erkrankungen (Krebs, Fibrosen) sein. Studien in der Taufliege Drosophila führten zu der Erkenntnis, dass ein intaktes, von der Zielzelle ausgehendes BMP-Signal essenziell für ein funktionierendes Nervensystems ist. Unter anderem trägt der BMP Signalweg zu dem Wachstum von motoneuronalen Synapsen bei, sichert ihre Stabilität und ermöglicht deren neuronale Reizweiterleitung. Der BMP Signalweg wirkt über Smad Transkriptionsfaktoren, die an nicht-kodierende Abschnitte in der DNS binden. Diese so genannten 'auf BMP ansprechenden cis-regulatorischen Elemente' (BMP-REs) bilden die Grundlage zur regulatorischen Kontrolle von BMP-abhängigen zellulären Ereignissen. Sowohl die Sequenz von involvierten BMP-REs als auch die von ihnen regulierten Gene sind für BMP-regulierte Prozesse größtenteils nicht identifiziert. Diese entscheidenden molekularen Ereignisse, die einer Vielzahl von neurologischen Krankheiten zu Grunde liegen, sind bis heute unverstanden.In der Arbeitsgruppe von Dr. Allan wurden bioinformatische Methoden für die genomweite BMP-RE Entdeckung in Drosophila entwickelt. Diese Methoden basieren auf der Erkennung von zwei BMP-RE Sequenzmotiven und sagen ein statistisch-angereichertes Set von 861 BMP-REs in einer 50kb großen Umgebung von 415 BMP-aktivierten Genen voraus, die für eine Funktionalität von neuronalen Synapsen notwendig sind. Eine in vivo durchgeführte Analyse dieser theoretisch ermittelten BMP-REs bestätigt, dass 61% der bis heute getesteten BMP-REs tatsächlich funktional sind. Eine erhöhte BMP-RE Vorhersage in der Nähe von BMP-reagierenden Genen in Vertebraten lässt darauf schließen, dass die von Dr. Allan entwickelte Methode auch zur Vorhersage von BMP-REs in Säugetieren verwendet werden kann.Mein Ziel ist es BMP-REs und ihre zugehörigen BMP-abhängigen Gene im Zusammenhang mit der Funktion von motoneuronalen Synapsen in Drosophila, unter Verwendung von nicht gewichteten, genomweiten Methoden, zu identifizieren. Diese Untersuchungen werden die bioinformatische Herangehensweise mit funktionalen in vivo Daten untermauern und die komplette Bandbreite der DNS Sequenzmotive identifizieren, die als ‚Smad-gebundenen BMP-REs‘ fungieren. Dadurch wird die Zuverlässigkeit der bioinformatischen Vorhersage von BMP-REs in Fliegen sowie in Säugetieren erhöht. Eine großangelegte Identifizierung der BMP-REs ermöglicht eine detaillierte Analyse der molekularen Mechanismen, die für Krankheiten wie Krebs und neurologische Störungen verantwortlich sind.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Douglas Allan, Ph.D.