Strukturelle Grundlage biologisch aktiver Abeta-Konformere
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ablagerung von Beta-Amyloid (Abeta) Peptid als Amyloidfibrillen is ein zentrales Charakteristikum von neurodegenerativen Veränderungen wie der cerebralen Amyloidangiopathie (CAA) und der Alzheimer-Krankheit (AK). Abeta Fibrillen sind wahrscheinlich stark an der CAA Pathologie beleiligt, während die AK eher von Fibrillierungsintermediaten beeinflusst wird. Ziel des durchgeführten Projektes war es, Abeta- Fibrillen aus Patientengewebe aufzureinigen, um sie für strukturelle Untersuchungen und Seeding-Experimente in der Maus zugänglich zu machen. Mittels Kryo-Elektronenmikroskopie konnte der Polymorphismus und die Struktur von Abeta-Amyloidfibrillen, die aus AK-Patienten aufgereinigt wurden, aufgeklärt werden. Dabei zeigte sich, dass sich die Fibrillen strukturell von bekannten in vitro gebildeten Abeta-Fibrillen unterschieden und einen rechtshändigen Supertwist aufwiesen. Das Projekt wesentlich mit führte zu einer neuen Vorstellung über die molekulare Grundlage von Amyloiderkrankungen, der zufolge pathologisch relevante Amyloidfibrillen eine sehr hohe Resistenz gegen proteolytischen Verdau aufweisen und sich so im Körper ansammeln und Probleme hervorrufen können (proteolytic selection hypothesis).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cryo-EM structure and polymorphism of Aβ amyloid fibrils purified from Alzheimer’s brain tissue. Nature Communications, 10(1).
Kollmer, Marius; Close, William; Funk, Leonie; Rasmussen, Jay; Bsoul, Aref; Schierhorn, Angelika; Schmidt, Matthias; Sigurdson, Christina J.; Jucker, Mathias & Fändrich, Marcus
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A molecular view of human amyloid-β folds. Science, 375(6577), 147-148.
Willem, Michael & Fändrich, Marcus
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Experimental evidence for temporal uncoupling of brain Aβ deposition and neurodegenerative sequelae. Nature Communications, 13(1).
Rother, Christine; Uhlmann, Ruth E.; Müller, Stephan A.; Schelle, Juliane; Skodras, Angelos; Obermüller, Ulrike; Häsler, Lisa M.; Lambert, Marius; Baumann, Frank; Xu, Ying; Bergmann, Carina; Salvadori, Giulia; Loos, Maarten; Brzak, Irena; Shimshek, Derya; Neumann, Ulf; Walker, Lary C.; Schultz, Stephanie A. ... & Jucker, Mathias
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Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer’s disease. Nature, 612(7938), 123-131.
Wagner, Jessica; Degenhardt, Karoline; Veit, Marleen; Louros, Nikolaos; Konstantoulea, Katerina; Skodras, Angelos; Wild, Katleen; Liu, Ping; Obermüller, Ulrike; Bansal, Vikas; Dalmia, Anupriya; Häsler, Lisa M.; Lambert, Marius; De Vleeschouwer, Matthias; Davies, Hannah A.; Madine, Jillian; Kronenberg-Versteeg, Deborah; Feederle, Regina; Del Turco, Domenico ... & Neher, Jonas J.
