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Stabilisierende Wechselwirkungen und rationales Design von nicht-kanonischen G-Quadruplexen

Fachliche Zuordnung Biologische und Biomimetische Chemie
Biophysik
Physikalische Chemie von Molekülen, Flüssigkeiten und Grenzflächen, Biophysikalische Chemie
Strukturbiologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410497337
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Viersträngige G-Quadruplexe stellen alternative sekundäre Nukleinsäurestrukturen dar, die in den letzten zwei Jahrzehnten großes Interesse gefunden haben. Die Bedeutung dieser Strukturen ergibt sich aus ihrem Vorkommen in genomischen Sequenzen und ihrer Rolle bei der Steuerung vieler physiologischer Prozesse, was sie zu attraktiven Zielen für medizinische Eingriffe macht. Darüber hinaus haben sich Quadruplexe als vielversprechende Gerüste für zahlreiche technologische Anwendungen erwiesen, z. B. als DNA-Enzyme, Aptamere oder Nanoschalter. Ein auffälliges Merkmal von Quadruplexen ist deren strukturelle Variabilität und die Bildung unterschiedlicher Topologien. Es ist offensichtlich, dass die zuverlässige Vorhersage einer G4-Faltung durch eine bestimmte Sequenz, aber auch das Engineering einer spezifischen G4-Struktur für technologische Anwendungen von entscheidender Bedeutung ist, um das mit Quadruplexen verbundene Potenzial voll auszuschöpfen. Da das Verständnis der internen G4-Wechselwirkungen, insbesondere bei nicht-regulären G4-Faltungen mit unterbrochenen G-Trakten, wie sie bei V-förmigen oder Snapback-Loops vorkommen, immer noch unzureichend ist, zielte das vorliegende Projekt auf die Identifizierung kritischer Faktoren als Determinanten der G4-Faltungswege ab. In einem ersten Schritt wurde die Auswirkung der G-Nukleotidkonformation durch den gezielten Einbau von G-Analoga mit spezifischen Konformationseigenschaften untersucht, was zu neuartigen G4-Faltungen führte, über die bisher noch nicht berichtet wurde. Bemerkenswerterweise konnten nicht-reguläre G4s mit strukturell einzigartigen V-förmigen Loops in zwei konformativ unterschiedliche Familien eingruppiert werden, wobei sie in einzelnen Fällen sogar die Bildung einer regulären G4-Topologie unterdrücken können. Basierend auf der Bedeutung von intervenierenden Sequenzen bei der Bildung unterschiedlicher Quadruplex-Topologien durch ihre Faltung zu verschiedenen Loop-Typen, haben wir zunächst Sequenzen entworfen, die eine ausschließliche Bewertung der längen- und zusammensetzungsabhängigen internen Loop-Interaktionen ermöglichen. Diese Studien führten zu einem besseren molekularen Verständnis einiger bekannter empirischer Regeln. In Fortsetzung solcher Studien wurden zusätzliche Loop-Loop- oder Loop-Überhang-Wechselwirkungen bewertet, die allgemeinere Muster tertiärer Wechselwirkungen aufzeigten aber auch deren subtiles Zusammenspiel und die damit verbundene Komplexität der Vorhersage eines Hauptfaltungsweges allein anhand von Sequenzinformationen demonstrierten.

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