HP1-vermittelte Genomstabilität in normaler Gehirnentwicklung, Struktur und Funktion

• Antragsteller: Professor Dr. Victor Tarabykin
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410579311

Während epigenetische Modifikationen typischerweise durch das Binden eines Transkriptionsfaktors initiiert werden, basiert ihre Wirkung auf strukturellen Veränderungen des Chromatins. Die Mitglieder der Heterochromatin Protein 1 (HP1)-Familie übertragen diese Veränderungen auf benachbarte Nukleosomen wodurch sehr große Bereiche des Genoms inaktiviert werden können. Neben der Gen-Inaktivierung führen HP1-Proteine wahrscheinlich auch zur Inaktivierung von repetitiver DNA, Transposons und endogenen Retroviren deren Reaktivierung mit dem Auftreten verschiedener neuropsychiatrischer und neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert ist. Im Rahmen dieses Projekts möchten wir untersuchen, durch welche molekularen und zellulären Mechanismen HP1-Proteine die Entwicklung und Funktion des zerebralen Kortex beeinflussen.In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass verschiedene HP1 defiziente Mäuse Veränderungen im Gehirn zeigen und als Modell für frühzeitiges Altern in Frage kommen. Tiere bei denen HP1β und HP1γ im Neokortex inaktiviert wurden zeigen Defizite beim räumlichen Lernen und eine Fehlbildung des Gyrus dentatus. Bei den gleichen Tiere werden endogenen Retroviren in postmitotischen Neuronen des Kortex und insbesondere des Hippokampus enthemmt, was nahelegt, dass HP1-Proteine für die neuronale Hemmung von Retrovieren essentiell sind.Um diese Phänomene besser zu verstehen, schlagen wir umfangreiche Untersuchungen von HP1 Einzel- und Doppelmutanten vor. Dies beinhaltet strukturelle Charakterisierungen, eine Synapsen- und Netzwerkanalyse, die Quantifizierung der Retrotransposonaktivität und deren Auswirkung auf die Transkription von chimeren oder aberranten Genprodukten durch RNA-Sequenzierung. Während zurzeit der Konsens entsteht, dass altersbedingte Veränderungen einen Einfluss auf das Epigenom haben, ist eine konsistente Beobachtung, dass ein Verlust von Heterochromatin der Expression von repetitiven Elementen vorausgeht1. Die hier vorgeschlagenen Untersuchungen von HP1-defizienten Neuronen im Hippocampus sollen zeigen, wie genau eine frühzeitige Dysregulation des Epigenoms zu Veränderungen des Gehirns und des Verhalten führen

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen