Einfluss von KIR/HLA-C Interaktionen auf die anti-HIV Aktivität von NK-Zellen

• Antragsteller: Dr. Christian Körner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410760607

Die Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bleibt ohne antiretrovirale Therapie eine letztlich tödliche Krankheit. Einer der Gründe für die Schwierigkeiten des Immunsystems die Infektion zu kontrollieren, liegt in den vielfältigen Strategien von HIV, sich der Entdeckung durch das Immunsystem zu entziehen. Kürzlich wurden HIV-Isolate identifiziert, die mit Hilfe des akzessorischen HIV-Proteins Vpu in der Lage sind, HLA-C herunter zu regulieren, um der Erkennung durch T-Zellen zu entkommen. Die Vpu-vermittelte Modulation von HLA-C verkörpert einen vollkommen neuen Ausweichmechanismus und stellt bislang etablierte Modelle in Frage. In diesem Zusammenhang konnte der Antragsteller kürzlich zeigen, dass NK-Zellen mit Hilfe von inhibitorischen KIR2DL-Rezeptoren in der Lage sind, HIV-vermittelte Änderungen der HLA-C Oberflächenexpression auf infizierten Zellen zu erkennen. Diese hochpolymorphen Rezeptoren erkennen HLA-C mit unterschiedlicher Affinität und spielen eine wichtige Rolle bei Funktion von NK-Zellen. In Anbetracht der hohen Diversität von HLA-C und KIR2DL-Rezeptoren, ist es bislang nicht geklärt, inwieweit sich die Interaktion zwischen verschiedenen KIR2DL-Rezeptoren und HLA-C Molekülen auf die Fähigkeit von NK-Zellen auswirkt, HIV-infizierte Zellen effektiv zu erkennen. Basierend auf den Vorarbeiten des Antragstellers wird daher die Hypothese aufgestellt, dass KIR2DL/HLA-C Interaktionen ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung NK-Zell-vermittelten Immundrucks sind und möglicherweise den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können.Die Ziele des vorliegenden Antrags sind einerseits, im Rahmen der HIV-vermittelten Modulation der HLA-C Expression, den Einfluss von KIR2DL/HLA-C Interaktionen auf die anti-HIV Aktivität von NK-Zellen zu bestimmen. Anderseits, die Effekte dieser Interaktionen auf die virale Evolution in vivo und in vitro zu untersuchen. Unter Verwendung eines autologen in vitro-Infektionssystems wird die anti-HIV Aktivität von KIR2DL+ NK-Zellen bestimmt. Darüber hinaus sollen mit Hilfe von Next Generation Sequencing KIR2DL/HLA-C-assoziierte Mutationen in Vpu zu identifiziert werden. Zusammengenommen werden die erzielten Ergebnisse wichtige Informationen über die Mechanismen der NK-Zell-Erkennung von HIV-infizierten Zellen liefern, sowie über die Fähigkeit von HIV sich dieser Erkennung durch Modulation von HLA-C zu entziehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen