Einfluss von KIR/HLA-C Interaktionen auf die anti-HIV Aktivität von NK-Zellen

• Antragsteller: Dr. Christian Körner
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410760607

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

NK-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der viralen Immunität. Sie nutzen eine Vielzahl von aktivierenden und hemmenden Rezeptoren, um virusinfizierte Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Killerzell-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren (KIRs) stellen eine sehr polymorphe Rezeptorfamilie dar, die die Aktivität der NK-Zellen reguliert und deren Fähigkeit bestimmt, potentielle Zielzellen zu erkennen. HLA Klasse-I Moleküle dienen als primärer Liganden für KIRs. Dabei sticht HLA-C als dominanter Ligand für die Mehrzahl der humanen KIRs hervor. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Interaktionen zwischen HLA-C und seinen hemmenden KIR2DL-Rezeptoren (KIR2DL1/L2/L3) die HIV-1-vermittelte Immunumgehung vorantreiben können und somit möglicherweise zur intrinsischen Kontrolle der HIV-1-Infektion beitragen. Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang die kürzlich gemachte Beobachtung, dass HIV-1 in der Lage ist, sich durch eine Vpu-vermittelte Downmodulation von HLA-C an die HLA-C-Genotypen des Wirts anzupassen. Unser Verständnis des komplexen Zusammenspiels zwischen KIR/HLA-Immungenetik, NK-Zellvermitteltem Immundruck und HIV-1-Immunflucht ist jedoch noch begrenzt. Daher untersuchten wir die Auswirkungen spezifischer KIR/HLA-C-Kombinationen auf das NK-Zellrezeptor-Repertoire und die HIV-1-Vpu-Protein-Sequenzvariationen von 122 virämischen, unbehandelten HIV-1+-Personen. Im Vergleich zu 60 HIV-1-Kontrollen war die HIV-1-Infektion mit signifikanten Veränderungen im NK-Zell-Rezeptor-Repertoire verbunden, einschließlich eines geringeren Anteils von NK-Zellen, die NKG2A, CD8 und KIR2DS4 exprimieren. Im Gegensatz dazu waren die NKG2C+ und KIR3DL2+ NK- Zell-Subpopulationen von HIV-1+ Personen im Vergleich zu HIV-1- Kontrollen vergrößert. Die Stratifizierung nach KIR/HLA-C-Genotypen ergab eine genotypabhängige Expansion von KIR2DL1+ NK-Zellen, die letztlich mit erhöhten Bindungsaffinitäten zwischen KIR2DL1 und HLA-C-Allotypen verbunden war. Schließlich deuten unsere Daten auf eine bevorzugte Auswahl von Vpu- Sequenzvarianten hin, die mit einer HLA-C-Downmodulation bei Personen mit hohen KIR2DL/HLA-C-Bindungsaffinitäten verbunden sind. Insgesamt liefert unsere Studie Hinweise darauf, dass HIV-1- assoziierte Veränderungen im KIR-Repertoire von NK-Zellen bis zu einem gewissen Grad durch die KIR2DL/HLA-C-Genotypen des Wirts vorbestimmt sind. Darüber hinaus deutet die Analyse der Vpu- Sequenz-Polymorphismen darauf hin, dass unterschiedliche KIR2DL/HLA-C-Bindungsaffinitäten als zusätzlicher Mechanismus dienen können, wie die Genetik des Wirts die Immunevasion durch HIV-1 beeinflusst.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Distinct Signatures in the Receptor Repertoire Discriminate CD56bright and CD56dim Natural Killer Cells. Frontiers in Immunology, 11 (2020, 12, 1).
  Schwane, Vera; Huynh-Tran, Van Hung; Vollmers, Sarah; Yakup, Vivien Maria; Sauter, Jürgen; Schmidt, Alexander H.; Peine, Sven; Altfeld, Marcus; Richert, Laura & Körner, Christian
  
• The New Kid on the Block: HLA-C, a Key Regulator of Natural Killer Cells in Viral Immunity. Cells, 10(11), 3108.
  Vollmers, Sarah; Lobermeyer, Annabelle & Körner, Christian
  
• Engagement of TRAIL triggers degranulation and IFNγ production in human natural killer cells. EMBO reports, 23(8).
  Höfle, Johannes; Trenkner, Timo; Kleist, Nadja; Schwane, Vera; Vollmers, Sarah; Barcelona, Bryan; Niehrs, Annika; Fittje, Pia; Huynh‐Tran, Van Hung; Sauter, Jürgen; Schmidt, Alexander H; Peine, Sven; Hoelzemer, Angelique; Richert, Laura; Altfeld, Marcus & Körner, Christian
  
• HIV-1 Nef-mediated downregulation of CD155 results in viral restriction by KIR2DL5+ NK cells. PLOS Pathogens, 18(6), e1010572.
  Fittje, Pia; Hœlzemer, Angelique; Garcia-Beltran, Wilfredo F.; Vollmers, Sarah; Niehrs, Annika; Hagemann, Kerri; Martrus, Glòria; Körner, Christian; Kirchhoff, Frank; Sauter, Daniel & Altfeld, Marcus
  
• Host KIR/HLA-C Genotypes Determine HIV-Mediated Changes of the NK Cell Repertoire and Are Associated With Vpu Sequence Variations Impacting Downmodulation of HLA-C. Frontiers in Immunology, 13.
  Vollmers, Sarah; Lobermeyer, Annabelle; Niehrs, Annika; Fittje, Pia; Indenbirken, Daniela; Nakel, Jacqueline; Virdi, Sanamjeet; Brias, Sebastien; Trenkner, Timo; Sauer, Gabriel; Peine, Sven; Behrens, Georg M.N.; Lehmann, Clara; Meurer, Anja; Pauli, Ramona; Postel, Nils; Roider, Julia; Scholten, Stefan; Spinner, Christoph D. ... & Körner, Christian