Pharmacokinetik-Modellierung in steatotischen Leben (SteaPKMod)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Uta Dahmen; Dr. Lars Ole Schwen
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410848700

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Lebererkrankungen können den Substanzstoffwechsel beeinträchtigen, was eine Arzneimitteldosierung erschwert. Daher wollten wir ein mathematisches PK-Modell für die individualisierte Dosierungsoptimierung und Diagnoseunterstützung bei zonierten und heterogen verteilten Lebererkrankungen wie Steatose entwickeln. Experimentell haben wir den Arzneimittelstoffwechsel bei normalen und steatotischen Mäusen mit nichtalkoholischer Fettleber untersucht. Die periportale Steatose wurde mit Hilfe eines Diätmodells induziert, das zur erwarteten heterogenen heterogenen Fettverteilung in der Leber führte. Im Gegensatz zu früheren Experimenten an Ratten führte eine längere Fütterungsdauer (4 statt 2 Wochen) nicht zu einem wesentlichen Anstieg der Gesamtverfettung, sondern änderte ein überwiegend mikrovesikuläres in ein überwiegend makrovesikulären Steatosemuster, führte also zu einem komplexeren System. Dies änderte Parameter des perizentral gelegenen Substanzstoffwechsels: Koffein wurde nach 2 Wochen Diät schneller ausgeschieden, Midazolam wurde nach 4 Wochen langsamer und Codein unverändert ausgeschieden. Wegen der unterschiedlichen Auswirkungen der Fütterung bei Ratten und Mäusen haben wir die klinische Übertragbarkeit untersucht, indem wir die Inter-Spezies-Variabilität der Läppchengeometrie und der Cytochrom-P450-Zonierung in Proben von Mäusen, Ratten, Schweinen und Menschen bestimmt haben, wobei Mäuse und Menschen die ähnlichsten Expressionsmuster zeigten. Die Modellierung hatte zwei Herausforderungen: Das Steatose-Induktionsprotokoll führte (1) zu Unterschieden bei den Steatosemustern und nicht beim Schweregrad und (2) zu einer hohen inter-individuellen Variabilität und geringen Unterschieden zwischen den Gruppen bei der PK-Elimination. Die inter-individuellen Unterschiede konnten nicht allein auf den Schweregrad oder den Typ der Steatose zurückgeführt werden, sondern müssen weitere Ursachen haben. Daher waren die gewonnenen Daten für den geplanten Modellierungsansatz ungeeignet. Stattdessen haben wir eine Bayes’sche Unsicherheitsanalyse durchgeführt. Wir haben eine neue Bildanalyse-Pipeline implementiert, die eine gemeinsame Quantifizierung mehrerer Parameter aus aufeinanderfolgenden Abschnitten durch automatische Bildregistrierung ermöglicht. Zudem haben wir untersucht, einzelne Bausteine der Pipeline zu verbessern: zuvor manuelle Annotationsschritte zu automatisieren und die Steatose-Quantifizierung für eine klinische Anwendbarkeit durch moderne Deep- Learning-Techniken robuster zu machen. Diese Pipeline ist nicht auf Mäuse beschränkt und daher über SteaPKMod hinaus anwendbar. Schlussfolgerung: Wegen der unerwarteten Ergebnisse der Fütterung mit großer inter-individueller und kleiner inter-Gruppen-Variabilität waren die geplanten Anwendungen nicht erreichbar. Stattdessen haben wir auf Unsicherheitsanalyse, Bildanalysewerkzeuge und eine speziesübergreifende Analyse fokussiert, um eine klinische Translation vorzubereiten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Automated Detection of Portal Fields and Central Veins in Whole-Slide Images of Liver Tissue. Journal of Pathology Informatics, 13, 100001.
  Budelmann, Daniel; Laue, Hendrik; Weiss, Nick; Dahmen, Uta; D.’Alessandro, Lorenza A.; Biermayer, Ina; Klingmüller, Ursula; Ghallab, Ahmed; Hassan, Reham; Begher-Tibbe, Brigitte; Hengstler, Jan G. & Schwen, Lars Ole
  
• Periportal steatosis in mice affects distinct parameters of pericentral drug metabolism. Scientific Reports, 12(1).
  Albadry, Mohamed; Höpfl, Sebastian; Ehteshamzad, Nadia; König, Matthias; Böttcher, Michael; Neumann, Jasna; Lupp, Amelie; Dirsch, Olaf; Radde, Nicole; Christ, Bruno; Christ, Madlen; Schwen, Lars Ole; Laue, Hendrik; Klopfleisch, Robert & Dahmen, Uta
  
• Cross-Species Variability in Lobular Geometry and Cytochrome P450 Hepatic Zonation: Insights into CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 and CYP3A4.
  Albadry, Mohamed; Küttner, Jonas; Grzegorzewski, Jan; Dirsch, Olaf; Kindler, Eva; Klopfleisch, Robert; Liska, Vaclav; Moulisova, Vladimira; Nickel, Sandra; Palek, Richard; Rosendorf, Jachym; Saalfeld, Sylvia; Settmacher, Utz; Tautenhahn, Hans-Michael; König, Matthias & Dahmen, Uta
  
• Segmentation of lipid droplets in histological images, Medical Imaging with Deep Learning MIDL 2023, short paper track, 2023
  D. Budelmann, C. Qing, H. Laue, M. Albadry, U. Dahmen & L.O. Schwen
  
• Bayesian modelling of time series data (BayModTS)—a FAIR workflow to process sparse and highly variable data. Bioinformatics, 40(5).
  Höpfl, Sebastian; Albadry, Mohamed; Dahmen, Uta; Herrmann, Karl-Heinz; Kindler, Eva Marie; König, Matthias; Reichenbach, Jürgen Rainer; Tautenhahn, Hans-Michael; Wei, Weiwei; Zhao, Wan-Ting & Radde, Nicole Erika
  
• Quantifying fat zonation in liver lobules: an integrated multiscale in silico model combining disturbed microperfusion and fat metabolism via a continuum biomechanical bi-scale, tri-phasic approach. Biomechanics and Modeling in Mechanobiology, 23(2), 631-653.
  Lambers, Lena; Waschinsky, Navina; Schleicher, Jana; König, Matthias; Tautenhahn, Hans-Michael; Albadry, Mohamed; Dahmen, Uta & Ricken, Tim