Präklinische Entwicklung von α-Aminooxyhydroxamsäure-Derivaten gegen Antibiotika-resistente Mycobacterium tuberculosis Stämme

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Kalscheuer; Professor Dr. Thomas Kurz
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410897573

Tuberkulose, verursacht durch den Erreger Mycobacterium tuberculosis (Mtb), ist weltweit immer noch die bedeutendste bakterielle Infektionskrankheit. 2015 traten global ca. 10,4 Millionen neue Fälle offener Tuberkulose auf, wodurch letztlich ca. 1,8 Millionen Todesfälle verursacht wurden. Die Resistenz von Mtb gegen klinische Antibiotika ist weitverbreitet und nimmt weiter zu. Multiresistente Mtb Stämme (MDR-TB), welche gegen die Erste-Linie-Antibiotika Isoniazid und Rifampicin resistent sind, haben sich zu extrem resistenten Stämmen entwickelt (XDR-TB), die zusätzlich gegen Fluorochinolone und eines der injizierbaren Antibiotika Capreomycin, Kanamycin oder Amikacin resistent sind. Einige Stämme sind sogar schon unempfindlich gegen alle verfügbaren klinischen Anti-TB-Wirkstoffen geworden, so dass sie praktisch nicht mehr therapierbar sind. In den letzten 45 Jahren wurden lediglich zwei neue Anti-TB-Therapeutika neu zugelassen, Bedaquilin und Delamanid. Beide Wirkstoffe besitzen zwar neuartige Wirkmechanismen, verfügen aber auch über Nachteile wie hERG Toxizität und hohe Lipophilie. Daher können diese beiden Wirkstoffe nicht breit in die Tuberkulosetherapie implementiert werden, sondern wurden bislang lediglich eingeschränkt für die Behandlung von MDR-TB Patienten zugelassen.In unseren Vorarbeiten wurden neuartige Alpha-Aminooxyhydroxamsäure-Derivate identifiziert, die sehr interessante Eigenschaften aufweisen und daher als vielversprechende potentielle antibakterielle Leitstrukturen in Betracht kommen: submikromolare Wirkung gegen Mtb einschließlich klinischer XDR-TB Stämme, praktisch keine Zytotoxizität gegen humane Zellen, geringe oder keine Resistenzentwicklung für einige der getesteten Derivate, potente synergistische Aktivität mit klinischen Anti-TB Wirkstoffen, und etablierte robuste Syntheseverfahren, welche eine medizinalchemische Optimierung ermöglichen und mit denen ausreichende Substanzmengen für in vivo Studien und funktionelle Charakterisierungen bereitgestellt werden können. Weiterhin weisen die Derivate keinerlei antibakterielle Aktivität gegen andere getestete Gram-positive und Gram-negative Bakterien auf, so dass eine hohe Spezifität gegen Mtb vorhanden ist.In Anbetracht dieser hoch interessanten Eigenschaften ist es nun das Ziel dieses Projektes, das antibakterielle Potenzial der Alpha-Aminooxyhydroxamsäure-Derivate zu verstehen und zu verbessern sowie ihre zelluläre molekularer Zielstruktur zu identifizieren und den Wirkmechanismus aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen