Callyaerine als Leitstrukturen und chemische Sonden zur Entwicklung antituberkulotischer Wirkstoffe
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen beim Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis stellt nach wie vor weltweit eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Daher besteht ein ständiger Bedarf an neuen Therapeutika, die sich in ihrer Wirkungsweise von den derzeitigen Antibiotika unterscheiden. Die Callyaerine, eine Klasse hydrophober mariner Cyclopeptide, die sich durch ein ungewöhnliches (Z)-2,3- Diaminoacrylamid-Strukturelement auszeichnen, wurden in der Vergangenheit durch bioaktivitätsgeleitete Isolierung als vielversprechende antituberkulöse Wirkstoffe identifiziert. Im aktuellen Projekt untersuchten wir nun die molekularen Mechanismen, die ihren antimykobakteriellen Eigenschaften zugrunde liegen. Studien zur Struktur-Aktivitäts- Beziehung ermöglichten die Identifizierung der strukturellen Determinanten, die für ihre antibakterielle Aktivität relevant sind. Die antituberkulösen Callyaerine sind Bakteriostatika, die selektiv gegen M. tuberculosis einschließlich extensiv antibiotikaresistenter (XDR) klinischer Isolate wirksam sind, eine minimale Zytotoxizität gegen menschliche Zellen aufweisen und eine vielversprechende intrazelluläre Aktivität in einem Makrophagen-Infektionsmodell zeigen. Mit Hilfe von Genomsequenzierung von spontan resistenten Mutanten und verschiedenen chemischen Proteomik-Ansätzen konnten wir des Weiteren zeigen, dass Callyaerine direkt mit dem nicht-essentiellen, M. tuberculosis-spezifischen putativen Membranprotein Rv2113 interagieren und dadurch eine komplexe Stressreaktion in M. tuberculosis auslösen, die durch eine globale Herunterregulierung von Lipidbiosynthese, Zellteilung, DNA-Reparatur und Replikation gekennzeichnet ist. Unsere Studie identifiziert somit Rv2113 als neue potentielle Zielstruktur für antituberkulöse Medikamente, welche aufgrund der Spezifität für M. tuberculosis zu einer geringeren Beeinträchtigung des Mikrobioms und einer schwächeren Resistenzentwicklung in anderen pathogenen Bakterien führen sollte. Darüber hinaus konnten wir hier erstmals zeigen, dass auch nicht essenzielle Proteine wirksame Ziele für antimykobakterielle Medikamente darstellen können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Clp-targeting BacPROTACs impair mycobacterial proteostasis and survival. Cell, 186(10), 2176-2192.e22.
Hoi, David M.; Junker, Sabryna; Junk, Lukas; Schwechel, Kristin; Fischel, Katharina; Podlesainski, David; Hawkins, Paige M.E.; van Geelen, Lasse; Kaschani, Farnusch; Leodolter, Julia; Morreale, Francesca Ester; Kleine, Stefan; Guha, Somraj; Rumpel, Klaus; Schmiedel, Volker M.; Weinstabl, Harald; Meinhart, Anton; Payne, Richard J.; Kaiser, Markus ... & Clausen, Tim
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The anti-tubercular callyaerins target theMycobacterium tuberculosis-specific non-essential membrane protein Rv2113. Cold Spring Harbor Laboratory.
Podlesainski, David; Adeniyi, Emmanuel T.; Gröner, Yvonne; Schulz, Florian; Krisilia, Violetta; Rehberg, Nidja; Richter, Tim; Sehr, Daria; Xie, Huzhuyue; Simons, Viktor E.; Kiffe-Delf, Anna-Lene; Kaschani, Farnusch; Ioerger, Thomas R.; Kaiser, Markus & Kalscheuer, Rainer
