Callyaerine als Leitstrukturen und chemische Sonden zur Entwicklung antituberkulotischer Wirkstoffe

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Kaiser; Professor Dr. Rainer Kalscheuer
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410897848

Trotz mittlerweile mehr als ein hundert Jahren Forschung ist Tuberkulose (TB) global immer noch eine der schwerwiegendsten Erkrankungen mit häufig fatalem Ausgang. Besonders die Behandlung Multidrug-resistenter (MDR-TB) und inzwischen sogar „extensively drug“-resistenter (XDR-TB)-Stämme, welche praktisch nicht mehr chemotherapeutisch bekämpft werden können, stellen dabei große, bisher ungedeckte Therapiebedarfe dar, welche eine Entwicklung alternativer Ansätze nötig machen. In diesem Projekt wird daher die vielversprechende anti-TB-Naturstoffklasse der Callyaerine intensiv untersucht. Die Callyaerine sind Cyclopeptide, welche als charakteristisches Merkmal über eine ungewöhnliche (Z)-2,3-Diaminoacrylat (Daa)-Struktureinheit verfügen. Sie zeigen wirksame antituberkulotische Hemmeigenschaften auf das TB-Erregerwachstum in Verbindung mit einem geeigneten therapeutischen Behandlungsfenster. Der zugrundeliegende Wirkmechanismus ist jedoch bisher unbekannt. Durch einen gemeinschaftlichen chemisch-biologischen Ansatz sollen nun daher in diesem Projekt das Potential und der molekulare Hemmmechanismus dieser Substanzklasse eingehend evaluiert werden. Hierzu werden wir sowohl chemische Synthesen als auch biologische Assays einsetzen, um die antituberkulotischen Eigenschaften und das Therapiefenster der Callyaerine zu verbessern und die zugrundeliegenden Struktur-Wirkungsbeziehungen aufzuklären. Des Weiteren werden wir chemische Proteomik- und Genetikansätze in Verbindung mit biochemischen Methoden verwenden, um das direkte Target und den Wirkmechanismus dieser Substanzklasse in Mycobacteria tuberculosis, dem TB-Erreger, aufzuklären. In einem letzten Schritt werden wir dann die Substanzklasse auch in relevanten Tiermodellen evaluieren. Unser Projekt hat daher das Potential, sowohl direkt zur Entwicklung neuer, alternativer TB-Chemotherapien beizutragen als auch neue Faktoren bzw. biologische Prozesse und somit notwendiges Grundlagenwissen für eine anschließende Medikamentenentwicklung zu bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen