Einfluss der therapeutischen α4β7 Integrin-Hemmung auf in vivo Monozytenhoming und intestinale Wundheilung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zundler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411013818

Die Hemmung des Darmhomings von Lymphozyten mit anti-α4β7-Integrin-Antikörpern ist eine neue Säule der Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Mechanistische Untersuchungen haben sich jedoch bisher auf Lymphozyten konzentriert und einen möglichen Einfluss auf Monozyten außer Acht gelassen, obwohl Monozyten und Makrophagen eine entscheidende Rolle in der CED-Pathogenese spielen. Zudem sind Makrophagen bei CED essentiell für die Wundheilung im Rahmen der Erkrankung bzw. von chirurgischen Eingriffen.Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass α4β7 vorwiegend auf humanen nicht-klassichen Monozyten exprimiert wird, die sich bevorzugt zu M2-ähnlichen Makrophagen entwickeln. Zudem konnten wir zeigen, dass α4β7 auch funktionell relevant ist, da der klinisch eingesetzte anti-α4β7-Antikörper Vedolizumab die dynamische Adhäsion humaner Monozyten an das Addressin MAdCAM-1 hemmt.Vor dem Hintergrund eines kürzlichen Berichtes über eingeschränkte Wundheilung nach Operationen im Zusammenhang mit Vedolizumab-Therapie vermuten wir daher, dass anti-α4β7-Behandlung das Homing von nicht-klassischen Monozyten und damit die durch M2-ähnliche Markophagen vermittelte Geweberegeneration hemmt. Tatsächlich scheinen erste Experimente in Mausmodellen diese Auffassung zu stützen. Daher ist die zentrale Hypothese dieses Projekts, dass spezifische Monozyten-Subpopulationen unterschiedliche Darmhoming-Wege nutzen und dass diese Subpopulationen anschließend in unterschiedliche Makrophagen-Subpopulationen differenzieren, die intestinale Homöostase, Entzündung und Wundheilung wiederum unterschiedliche beeinflussen.Daher ist das Ziel dieses Projektes, das Integrin-abhängige Monozyten-Darmhoming sowie dessen funktionelle Konsequenzen zu untersuchen. Dazu werden wir Integrinexpressionsprofile auf murinen Monozyten und Makrophagen unter Normalbedingungen und DSS-Colitis charakterisieren. Zudem werden wir die Regulation der Integrinexpression und die Makrophagendifferenzierung in vitro analysieren. Ebenso werden wir die funktionelle Relevanz der Monozytenintegrine in in vitro assays und einem in vivo Modell des Darmhomings unter Verwendung von intravitaler Mikroskopie untersuchen. Zur Untersuchung der intestinalen Wundheilung und der Rolle des α4β7-abhängigen Monozytenhomings sowie M2-ähnlicher Makrophagen in diesem Zusammenhang wird ebenfalls ein in vivo Modell zum Einsatz kommen. Schließlich sollen in einem translationalen Ansatz Verschiebungen in der Zusammensetzung der Monozyten- und Makrophagenpopulationen bei Vedolizumab-behandelten Patienten erforscht werden und der Einfluss humaner Makrophagen auf die intestinale Wundheilung in Kokultur-Assays überprüft werden.Zusammengefasst wird dieses Projekt zur Entschlüsselung der Pathogenese von CED beitragen und könnte zudem neue Zielstrukturen für zukünftige Therapien identifizieren sowie neue Erkenntnisse zum Wirkungsmechanismus von existierenden Anti-Adhäsionstherapien und dessen klinischen Konsequenzen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen