Eine Rolle für den Ecdysone-Rezeptor in der hormonellen Kontrolle der Homöostase und Physiologie des Drosophila melanogaster Mitteldarms.
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der physiologische Erhalt und Adaptation der Größe adulter Organe ist entscheidend für das Überleben eines Organismus und seine Konkurrenzfähigkeit in der Reproduktion. Adulte Organe und Gewebe werden durch einen spezialisierten Zelltyp erneuert, die adulten Stammzellen (SC). SC sind in der Lage, sich selbst zu erneuern und sind multipotent, wodurch sie alle verschiedenen Zelltypen ihres jeweiligen Gewebes erzeugen können. Der Prozess, bei dem SC durch kontinuierliche Teilung und Gewebeerneuerung die Funktion und Größe von Geweben aufrechterhalten, wird als Homöostase bezeichnet und erfordert eine strenge Kontrolle der Stammzellteilungsaktivität. Beispielsweise stimuliert eine Schädigung des Epithels die Teilungsrate von SC über lokale Signalwege, um das Gewebe zu erneuern und damit die Organintegrität und -größe wiederherzustellen. Eine der auffälligsten physiologischen Anpassungen an Schwangerschaft und Laktation ist die Vergrößerung des maternalen Darms bei Säugetieren. Diese Anpassung des mütterlichen Darms ist ein gemeinsames Merkmal verschiedener taxonomischer Gruppen und gewährleistet die Nährstoffaufnahme während eines erhöhten Energiebedarfs. Zum Zeitpunkt der Einreichung dieses Antrags hatten wir entdeckt, dass die Paarung bei Drosophila melanogaster zur Freisetzung des Juvenilhormons (JH) aus dem neuroendokrinen Corpus allatum führt, was durch die Aktivierung von JH-Rezeptoren eine Expansion des Mitteldarmepithels und damit eine Vergrößerung der resorptiven Oberfläche bewirkt. Dies resultiert in der Proliferation intestinaler Stammzellen (ISC). In einem breiteren Kontext legt diese Erkenntnis nahe, dass adulte Organe durch systemische Signale fernreguliert und an neue physiologische Bedingungen angepasst werden können. In dieser Sachbeihilfe haben wir vorgeschlagen, die Rolle des Ecdysteroid-Hormonrezeptors (EcR) mit unserer etablierten Tracing-Methode ReDDM zu untersuchen, die es uns ermöglichte, die physiologischen und pathologischen Implikationen von EcR und seinem Liganden in der intestinalen Homöostase und Tumorpathologie zu charakterisieren. Wir fanden heraus, dass der EcR-Ligand 20HE (20-Hydroxy-Ecdysone) nach der Paarung von den Ovarien freigesetzt wird, über die Hämolymphe transportiert wird und die Proliferation der ISC sowie Anpassungen der Mitteldarmgröße auslöst. Besonders wichtig war unsere Entdeckung, dass das PPARγ-Homolog Ecdysone-induced-protein-75B (Eip75B) nach der Paarung induziert wird und die Tochterzellen der ISC in die absorbierende Enterozyten-Linie lenkt, wodurch das beobachtete epitheliale Wachstum sichergestellt wird. Als wir diese Daten 2020 in eLife veröffentlichten, war dies unseres Wissens nach das erste Mal, dass ein systemisches Hormon direkt lokale Differenzierungsentscheidungen Stammzelltochterzellen steuert. Unsere pathologischen Beobachtungen warfen zudem erstmals Licht auf die protektive, aber mechanistisch noch unklare Rolle von Steroidhormonen bei Patientinnen mit kolorektalem Karzinom und deuten darauf hin, dass Steroid-Signalwege eine tumorsuppressive Rolle spielen könnten, indem sie postmitotische Differenzierung fördern. Unsere Ergebnisse und ihre Bedeutung bestätigend, veröffentlichten Ahmed et al. im selben Monat ähnliche Ergebnisse zur 20HE-Signalübertragung in "Nature". Darüber hinaus war dieser erste DFG-Antrag von grundlegender Bedeutung für zahlreiche weitere Fördermittel, Projekte und Publikationen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Ecdysone steroid hormone remote controls intestinal stem cell fate decisions via the PPARγ-homolog Eip75B in Drosophila. eLife, 9.
Zipper, Lisa; Jassmann, Denise; Burgmer, Sofie; Görlich, Bastian & Reiff, Tobias
-
The MicroRNA miR-277 Controls Physiology and Pathology of the Adult Drosophila Midgut by Regulating the Expression of Fatty Acid β-Oxidation-Related Genes in Intestinal Stem Cells. Metabolites, 12(4), 315.
Zipper, Lisa; Batchu, Sai; Kaya, Nida Hatice; Antonello, Zeus Andrea & Reiff, Tobias
-
Steroid hormone-induced wingless ligands tune female intestinal size in Drosophila. Nature Communications, 16(1).
Zipper, Lisa; Corominas-Murtra, Bernat & Reiff, Tobias
