Funktionelle, strukturelle und metabolische Konsequenzen des pathologischen Ionenungleichgewichts beim Schlaganfall

• Antragsteller: Professor Dr. Gabor Petzold
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394431587

Der ischämische Schlaganfall ist eine Hauptursache von Tod und Behinderung weltweit. Die Identifikation und therapeutische Intervention neuer zellulärer und molekularer Signalwege in der Schlaganfallätiologie ist daher von großer Wichtigkeit. Spreading Depolarisation (SD)-Wellen sind ein äußerst relevanter Schadensmechanismus beim Schlaganfall. Diese Wellen werden im hypoxischen Areal durch extrazelluläre Freisetzung von Glutamat und Kalium ausgelöst und propagieren durch das ischämische Hirnareal. Wir und andere Gruppen haben gezeigt, dass SDs von starker Erhöhung der astroglialen und neuronalen Kalziumkonzentration begleitet sind, was durch extrazelluläre Glutamatfreisetzung zu einer Schadenvergrößerung beiträgt. Basierend auf unseren Daten der ersten Förderperiode werden wir die Rolle mehrerer Signalwege für Kalzium-, Natrium- und Glutamaterhöhungen während ischämischer SDs untersuchen. Erstens werden wir die Rolle des Glutamattransporters GLT1 in der Postakut-Phase nach Schlaganfall untersuchen, basierend auf unseren präliminären Daten, dass astrogliales GLT1 nach transienter Ischämie herunterreguliert ist. Wir werden die Relevanz dieser Herunterregulation für Kalzium- und Natriumveränderungen sowie extrazelluläres Glutamat durch in-vivo- Zweiphotonenmikroskopie von fluoreszenten Reportern untersuchen. Darüber hinaus werden wir testen, ob eine pharmakologische Hochregulation von GLT1 durch Ceftriaxon diesen Effekten entgegenwirken kann. Zweitens werden wir die Rolle des durch volumenregulierte Anionenkanäle (VRAC) vermittelten astroglialen Zellödem für Glutamatfreisetzung bei ischämischen SDs untersuchen, unter Verwendung von Mäusen, in denen die VRAC-Untereinheit SWELL1 spezifisch in Astrozyten deletiert wurde. Drittens werden wir präliminäre Daten weiterverfolgen, dass die Frequenz von astrozytären Kalzium-Mikrodomänen nach ischämischen SDs erhöht ist. Insbesondere werden wir untersuchen, ob diese Signale mit Mitochondrien kolokalisieren und was die Rolle des mitochondrialen Kalzium-Natrium-Austauschers bei diesen Kalziumveränderungen ist. Darüber hinaus werden wir die Konsequenzen dieser Veränderungen für die extrazelluläre Glutamatfreisetzung sowie mitochondriale Morphologie und Energiemetabolismus untersuchen. Viertens werden wir, basierend auf Vorarbeiten, dass transient receptor vanilloid 4 (TRPV4) Kanäle zu Kalziumeinstrom in Astrozyten und Neuronen und nachfolgender Glutamatfreisetzunng bei ischämischen SDs beitragen, untersuchen, welche Rolle TRPV4 bei SD-induzierten Natriumveränderungen spielt. In allen Projekten werden wir außerdem SD-Schwellen, Infarktvolumen und Auswirkungen auf motorische Behinderung untersuchen. Zusammengefasst werden unsere Experimente neue Signalwege identifizieren, die für Kalzium- und Natriumerhöhungen sowie Glutamatfreisetzung verantwortlich sind. Wir postulieren, dass dies zur Entwicklung neuer translationaler Strategien zur therapeutischen Intervention dieser Schadensmechanismen beitragen wird.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2795: Synapsen unter Stress: akute Veränderungen durch mangelnde Energiezufuhr an glutamatergen Synapsen