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Projekt
Lebenszyklus von AMPA-Rezeptoren während akutem metabolischem Stress
Antragstellerin
Dr. Nadine Erlenhardt
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394431587
Ionotrope Glutamatrezeptoren des AMPA-Subtyps (AMPARs) vermitteln den größten Teil der schnellen exzitatorischen Neurotransmission im zentralen Nervensystem und stellen dabei einen der Hauptwege für den Einstrom von Natrium-Ionen in die postsynaptische Zelle dar. Die Natriumkonzentration im dendritischen Dornfortsatz und die Erregbarkeit der postsynaptischen Zelle hängen maßgeblich von der Anzahl der AMPARs in der postsynaptischen Membran sowie ihren biophysikalischen Eigenschaften ab. Sowohl der subzelluläre Transport als auch das biophysikalische Schaltverhalten der Kanäle werden durch die molekulare Zusammensetzung der Rezeptoren beeinflusst. AMPAR-Komplexe setzen sich als Heterotetramere aus den Glutamat-bindenden und Poren-bildenden Untereinheiten GluA1-4 und einer Reihe an akzessorischen Hilfsuntereinheiten zusammen. Dadurch wird eine große Variabilität an subzellulärer Prozessierung und biophysikalischem Schaltverhalten gewährleistet.AMPARs spielen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des metabolischen Stresses. Nach Einschränkung des Metabolismus kommt es in einer späten Phase zu Änderungen des subzellulären Transportverhaltens der AMPARs, das Untereinheiten-spezifisch ist. Das führt zu einem Austausch von Rezeptoren, die die Untereinheit GluA2 beinhalten und impermeabel für Ca2+-Ionen sind gegen Ca2+-permeable Rezeptoren ohne GluA2. Dieser Untereinheiten-Wechsel hat einen Anstieg der Amplitude exzitatorischer postsynaptischer Ströme sowie einen massiven Einstrom von Ca2+- und Zn2+-Ionen in das postsynaptische Neuron zur Folge. Diese pathophysiologischen Veränderungen führen zu Exzitoxizität und verspätetem Zelltod. Die Rolle der AMPA-Rezeptoren während der frühen Phase nach einer metabolischen Unterversorgung wurde jedoch bisher kaum untersucht.Im geplanten Vorhaben wollen wir das postsynaptische Verhalten von AMPARs in der frühen Phase nach Inhibition des Metabolismus untersuchen. Dabei werden wir uns besonders auf die regulatorische Funktion von akzessorischen Hilfsuntereinheiten konzentrieren. Wir werden einen multidisziplinären Ansatz verfolgen, der biochemische, zell- und molekularbiologische sowie elektrophysiologische Methoden vereint. Unser Ziel ist es, die Mechanismen, die der Umorganisation postsynaptischer AMPARs in der frühen Phase nach metabolischen Stress zu Grunde liegen, und die Konsequenzen für das postsynaptische Neuron aufzuklären.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
