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Projekt
Einfluss und Anpassung des Glutamatrezeptor-Signalings bei metabolischem Stress
Antragsteller
Professor Dr. Andreas Reiner
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394431587
In metabolischen Stresssituationen spielen ionotrope Glutamatrezeptoren (iGluRs) vermutlich eine Schlüsselrolle. Eine Beeinträchtigung der zellulären Energieversorgung im zentralen Nervensystem führt zur Depolarisation von Neuronen und Gliazellen und somit zu einer vermehrten Freisetzung des erregenden Neurotransmitters Glutamat. Gleichzeitig wird die energieabhängige Glutamataufnahme durch Gliazellen erschwert. Die daraus resultierende Akkumulation von Glutamat kann die Aktivierung von iGluRs begünstigen, was eine weitere Depolarisation zur Folge hat und zur sogenannten Erregungstoxizität führen kann. Einige zentrale Prozesse in dieser Kaskade verdienen weitere Aufmerksamkeit: Im Rahmen dieses Projektes werden wir untersuchen, wie verschiedene iGluR-Subtypen auf akuten metabolischen Stress reagieren, wie sie zur Verstärkung der ischämischen Effekte beitragen, und welche Anpassungen in der synaptischen iGluR Signalleitung erfolgen.Kürzlich entwickelte Fluoreszenzsensoren zeigen, dass es nach Inhibition des zellulären Energiestoffwechsels zu einem erheblichen und anhaltenden Anstieg der extrazellulären Glutamatkonzentration kommt, so auch in organotypischen Hirnschnittkulturen. Wir werden entsprechend untersuchen, wann und unter welchen Bedingungen eine Überaktivierung von AMPA- und Kainatrezeptoren auftritt, oder ob deren Desensitisierung überwiegt. Dazu nutzen wir photoschaltbare iGluRs als Sensorwerkzeuge, die es uns - in Kombination mit elektrophsyiologischen Ableitungen - erlauben, den Aktvierungszustand repräsentativer iGluR-Subtypen in Echtzeit zu auszulesen. NMDA-Rezeptoren werden hingegen schon durch vergleichsweise geringe Glutamatkonzentrationen effizient aktiviert, und es ist bekannt, dass dies einen besonders schädigenden Einfluss hat. Hier werden wir untersuchen, wie NMDA-Rezeptoruntereinheiten mit anderen Kanalproteinen wechselwirken, die kürzlich mit der NMDAR-vermittelten Erregungstoxiztät in Verbindung gebracht wurden. In Anbetracht der massiven Depolarisation und des ausgeprägten Anstiegs der intrazellulären Calciumkonzentration werden wir ferner untersuchen, inwiefern es zu Anpassungen in der iGluR-vermittelten synaptischen Transmission kommt.Insgesamt wird das Projekt neue Erkenntnisse zur Rolle von iGluRs in Situationen metabolischen Stresses und bei Wiederherstellung der Energieversorgung geben. Ein besseres Verständnis der pathologischen Mechanismen könnte auch neue pharmakologische Behandlungsansätze aufzeigen. Das Projekt wird im Rahmen der Forschungsgruppe „Synapsen unter Stress: Akute Veränderungen durch mangelnde Energiezufuhr an glutamatergen Synapsen“ durchgeführt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
