Molekulare Mechanismen der Thermoregulationsstörungen am Beispiel des Crisponi Syndroms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Trotz intensiver Forschung sind Mechanismen von Thermoregulationsstörungen beim Menschen nicht ausreichend bekannt. Patienten mit einem Crisponi Syndrom entwickeln nach der Geburt schwerwiegende Hyperthermien und in der Adoleszens ein Kälte-induziertes Schwitzen. Krankheitsverursachend sind Mutationen im Cytokine Receptor Like Factor 1 (CRLF1) oder Cardiotrophin Like Cytokine Factor 1 (CLCF1) Gen. Zusätzlich zu Mutationen in CRLF1 und CLCF1 identifizierten wir 3 pathogene Mutationen in der Kelch Domäne des Kelch Like Family Member 7 (KLHL7) Gens, die mit einem Crisponi-ähnlichen Phänotyp vergesellschaftet sind. In vorangegangenen Arbeiten konnten wir einen Zusammenhang zwischen der CRLF1 Sekretion und dem Crisponi Phänotyp herstellen. Außerdem wiesen wir einen Anstieg von Noradrenalin im Blut adoleszenter Crisponi-Patienten nach Kälteexposition nach. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass ein Funktionsverlust von CRLF1 in Mausembryonen mit einer veränderten Expression der Tyrosinhydroxylase (TH) und Dopaminbeta-Hydroxylase (DBH), beides Schlüsselenzyme der Noradrenalinsynthese, vergesellschaftet ist. Im Rahmen dieses DFG Projekts ist es uns gelungen ein Zellkulturmodell für das Crisponi Syndrom zu etablieren. Wir generierten induzierte pluripotente Stammzellen aus Fibroblasten von Crisponi Patienten, die wir anschließend zu humanen Neuronen des zentralen Nervensystems differenzierten. In diesen Neuronen konnten wir, wie in den Crlf1 Knockoutembryonen, einen Anstieg der Expression der TH und DBH nachweisen. Da die Thermoregulation über sympathische Neurone gesteuert wird, haben wir zusätzlich die induzierten pluripotenten Stammzellen zu humanen sympathischen Neuronen (hsN) des peripheren Nervensystems differenziert. Auch in den hsN geht ein Funktionsverlust von CRLF1 oder CLCF1 mit einer gesteigerten Expression der TH und DBH einher. In diesen hsN konnten wir außerdem eine erhöhte Noradrenalinkonzentration nachweisen. Die Frage warum Mutationen in KLHL7 zu einem Crisponi ähnlichen Phänotyp führen stand außerdem im Fokus dieses Antrags. Wir konnten erstmals einen Zusammenhang zwischen der Fehlfunktion von KLHL7 und dem Noradrenalinstoffwechsel herstellen. Humane sympathische Neurone (hsN) mit pathogenen KLHL7 Mutationen zeigen eine erhöhte Expression der TH und DBH. Obwohl diese hsN keinen erhöhten intrazellulären Noradrenalinspiegel aufwiesen, konnten wir eine erhöhte Sekretion von Noradrenalin ins Zellkulturmedium belegen. Warum eine Fehlfunktion von KLHL7 mit einer erhöhten Expression der TH und DBH vergesellschaftet ist, konnte bisher nicht geklärt werden und ist Gegenstand der derzeitigen Untersuchungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Crisponi/cold‐induced sweating syndrome: Differential diagnosis, pathogenesis and treatment concepts. Clinical Genetics, 97(1), 209-221.
Buers, Insa; Persico, Ivana; Schöning, Lara; Nitschke, Yvonne; Di Rocco, Maja; Loi, Angela; Sahi, Puneet Kaur; Utine, Gulen Eda; Bayraktar‐Tanyeri, Bilge; Zampino, Giuseppe; Crisponi, Giangiorgio; Rutsch, Frank & Crisponi, Laura
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Exome sequencing in Crisponi/cold‐induced sweating syndrome–like individuals reveals unpredicted alternative diagnoses. Clinical Genetics, 95(5), 607-614.
Angius, Andrea; Uva, Paolo; Oppo, Manuela; Buers, Insa; Persico, Ivana; Onano, Stefano; Cuccuru, Gianmauro; Van Allen Margot, I.; Hulait, Gurdip; Aubertin, Gudrun; Muntoni, Francesco; Fry, Andrew E.; Annerén, Göran; Stattin, Eva‐Lena; Palomares‐Bralo, María; Santos‐Simarro, Fernando; Cucca, Francesco; Crisponi, Giangiorgio; Rutsch, Frank & Crisponi, Laura
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Crisponi syndrome/cold-induced sweating syndrome type 2: Reprogramming of CS/CISS2 individual derived fibroblasts into three clones of one iPSC line. Stem Cell Research, 46, 101855.
Buers, Insa; Schöning, Lara; Tomas, Loges Niki; Nitschke, Yvonne; Höben, Inga Marlena; Röpke, Albrecht; Crisponi, Laura; Omran, Heymut & Rutsch, Frank
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Generation of induced pluripotent stem cell lines from a Crisponi/Cold induced sweating syndrome type 1 individual. Stem Cell Research, 46, 101820.
Schöning, Lara; Loges, Niki Tomas; Nitschke, Yvonne; Höben, Inga Marlena; Röpke, Albrecht; Crisponi, Laura; Omran, Heymut; Rutsch, Frank & Buers, Insa
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CRLF1 and CLCF1 in Development, Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences, 23(2), 992.
Crisponi, Laura; Buers, Insa & Rutsch, Frank
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Molecular mechanisms of thermoregulatory defects in Crisponi Syndrome. (Vortrag) Crisponi Patiententreffen, Cagliari, Italien, November 2022
Insa Buers & Frank Rutsch
