Entschlüsselung und pharmakologische Inhibierung der Zellmetabolismus-kontrollierten De-differenzierung von Lungenkrebs

• Antragsteller: Dr. Paolo Ceppi
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411725691

Resistenzen gegenüber konventioneller Chemotherapie und Metastasierung bestimmen die Mortalität von Lungenkrebs im terminalen Stadium. In den meisten Fällen werden diese Ereignisse durch Zellen verursacht, welche De-Differenzierungsprozesse, wie die Epithelial-Mesenchymale-Transition (EMT) und das Krebsstammzellen-Programm (engl. Cancer Stem Cell, CSC), durchschritten haben. Bisher gibt es jedoch keine zugelassene Behandlungsmethode, die gezielt das Auftreten von EMT / CSC in Lungenkrebs reduzieren oder verhindern könnten. Unsere Arbeitsgruppe hat kürzlich gezeigt, dass einige zelluläre Stoffwechselwege eine wichtige, regulatorische Rolle bei der Krebszellen De-Differenzierung spielen und eine erhöhte Aggressivität von Lungenkrebs, infolge von EMT / CSC, fördern. Aufgrund dieser Beobachtung vermuten wir, dass ein komplexes Netzwerk von Stoffwechselgenen mit ähnlicher Aktivität existiert und die Identifikation und funktionelle Untersuchung dieser Gene zu neuartigen, zielgerichteten Behandlungsmethoden führen kann. Mit Hilfe einer unvoreingenommenen Genom-Transkriptions-Analyse haben wir bereits eine Liste von Metabolismus-Genen identifiziert, die am stärksten mit EMT korrelieren. Ziel des vorliegenden Antrages ist es nun: 1) die Validierung der Expression und funktionelle Untersuchung von Kandidatengene in in vitro Experimente, 2) die Validierung der Expression dieser Kandidatengene in Lungenkarzinompatienten und 3) gezielte Therapien für validierte Kandidatengene zu testen. Im Gegensatz zu bekannten EMT-Effektoren und –Mediatoren, wurden für diverse Stoffwechselenzyme bereits Medikamente entwickelt, die bei Stoffwechselerkrankungen eine klinische Anwendung finden. Die Ergebnisse des vorliegenden Vorschlags könnten daher die Grundlage für neue Metabolismus-basierte Therapiestrategien liefern, welche die Morbidität und hohe Mortalität von Lungenkrebspatienten effektiv verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Dänemark