Molekulare und funktionelle Analyse humaner splenischer Marginalzonen-B-Zellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Marc Seifert
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411807919

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Milz ist ein wichtiges sekundäres lymphatisches Organ, ihre assoziierten Marginalzonen- (sMZ) B-Zellen haben eine wesentliche Rolle bei Immunreaktionen auf durch Blut übertragbare Krankheitserreger. Die geförderte Studie konzentrierte sich auf die molekulare und funktionelle Analyse von sMZ-B-Zellen mit dem Ziel, deren Entwicklungswege und funktionelle Rolle bei menschlichen B-Zell-Reaktionen, sowie ihre Ähnlichkeiten und Unterschiede im Vergleich zu murinen sMZ-B-Zellen aufzuklären. Die Förderung dieser Studie führte zu zwei Veröffentlichungen und einem Übersichtsartikel – und trugen zu drei Kollaborationen bei. Die erste Veröffentlichung zeigt, wie Gedächtnis-B-Zellen (MBCs) im peripheren Blut im Laufe des Lebens systematisch in der Milz archiviert werden und stetig klonal expandieren, so dass schließlich große MBC-Klone die Immunlandschaft bei älteren Menschen dominieren. Diese klonale Dominanz trägt zur Immunalterung bei, da kleinere Klone nach und nach verdrängt werden, und Immundiversität stetig abnimmt. Die Studie zeigt auch, dass Milz-MBCs eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung der langfristigen Immunität spielen, indem sie ein Reservoir an geprimten Gedächtniszellen bereitstellen, die bereit sind, schnell auf Infektionen zu reagieren. Diese Erkenntnisse erweitern unser Verständnis der Immunalterung, der Homöostase von Gedächtnis-B-Zellen und der Pathogenese von B-Zell-Lympsierte auf der Analyse von Milzbiopsien gesunder Spender im Alter von 3 bis 48 Jahren und identifizierte eine große Subpopulation von CD27-negativen sMZ-B-Zellen. Diese Zellen weisen im frühen Leben niedrige IGHV-Mutationsraten auf, erwerben jedoch mit zunehmendem Alter eine regelrechte Gedächtnis-B- Zell-Signatur. Die Studie stellt die Vorstellung in Frage, dass die sMZ bei Säuglingen hauptsächlich naive B-Zellen enthält, und zeigt stattdessen, dass diese Zellen bereits in jungen Jahren Antigen-erfahren sind und zur Gedächtnis-B-Zell-artigen Aktivierung und Proliferation fähig sind. Dieser Befund trägt zu unserem Verständnis der frühen Entwicklung des Immunsystems und der Rolle der Milz bei der Abwehr von durch Blut übertragbaren Krankheitserregern bei.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Effects of a Multimerized Recombinant Autoantibody Against Amyloid-β. Neuroscience, 463, 355-369.
  Albus, Alexandra; Kronimus, Yannick; Neumann, Sascha; Vidovic, Natascha; Frenzel, André; Kuhn, Philipp; Seifert, Marc; Ziehm, Tamar; van der Wurp, Hendrik & Dodel, Richard
  
• Systematic memory B cell archiving and random display shape the human splenic marginal zone throughout life. Journal of Experimental Medicine, 218(4).
  Kibler, Artur; Budeus, Bettina; Homp, Ekaterina; Bronischewski, Kevin; Berg, Victoria; Sellmann, Ludger; Murke, Florian; Heinold, Andreas; Heinemann, Falko M.; Lindemann, Monika; Bekeredjian-Ding, Isabelle; Horn, Peter A.; Kirschning, Carsten J.; Küppers, Ralf & Seifert, Marc
  
• The Splenic Marginal Zone in Children Is Characterized by a Subpopulation of CD27-Negative, Lowly IGHV-Mutated B Cells. Frontiers in Immunology, 13.
  Kibler, Artur; Budeus, Bettina; Küppers, Ralf & Seifert, Marc
  
• A single-cell multi-omic and spatial atlas of B-cell lymphomas reveals differentiation drives intratumor heterogeneity. openRxiv.
  Fitzgerald, Donnacha; Roider, Tobias; Baertsch, Marc-Andrea; Kibler, Artur; Horlova, Anastasiia; Chung, Erin; Vöhringer, Harald; Mathioudaki, Anna; Budeus, Bettina; Passerini, Verena; Knoll, Mareike; Mammen, Johannes; Li, Linsha; Caillé, Léandra; Czernilofsky, Felix; Bruch, Peter-Martin; Liebers, Nora; Meyer-Bender, Matthias; Siebert, Reiner ... & Huber, Wolfgang
  
• Age-related changes of the human splenic marginal zone B cell compartment. Immunology Letters, 256-257, 59-65.
  Kibler, Artur; Seifert, Marc & Budeus, Bettina
  
• The inhibitory receptor Siglec‐G controls the severity of chronic lymphocytic leukemia. EMBO reports, 24(8).
  Röder, Bettina; Fahnenstiel, Hannah; Schäfer, Simon; Budeus, Bettina; Dampmann, Maria; Eichhorn, Melanie; Angermüller, Sieglinde; Brost, Claudia; Winkler, Thomas H.; Seifert, Marc & Nitschke, Lars