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Projekt
Chimäre γδ T Zell Rezeptoren
Antragsteller
Professor Dr. Wolfgang Schamel
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395236335
γδ und αβ T Zellen sind wichtige Teile des Immunsystems und exprimieren einen γδ T Zell Rezeptor (TCR) oder αβ TCR. Wir wollen chimäre γδ TCR entwickeln, um herauszufinden wie γδ T Zellen auf zeitlich veränderbares Ligandentreffen reagieren und um neue Herangehensweisen in der Immuntherapie gegen Krebs oder gegen virale Infektionen aufzuzeigen. Wir planen neue Technologien, die wir erfolgreich am αβ TCR angewendet haben, auf den γδ TCR zu übertragen. Das Arbeitsprogramm kann in zwei Gruppen untereilt werden, deren Gemeinsamkeit die Generierung von chimären γδ TCR ist.Erstens, wollen wir untersuchen wie γδ T Zellen auf temporal kontrollierte Anwesenheit des Liganden regieren. Wir wollen γδ TCR entwickeln, die an Phytochome B (PhyB) als Liganden binden, in dem wir eine kleine Domäne, die an PhyB bindet, mit dem TCR fusionieren. PhyB Stammt aus Pflanzen und welchselt zwischen zwei Konformationen mit rotem und infrarotem Licht, so dass PhyB an den chimären γδ TCR bindet oder nicht. Mit unterschiedlichen Lichtintensitäten wollen wir die Halbwertszeit der γδ TCR-Liganden Interaktion verändern und die daraus resultierende T Zell Aktivierung messen. Das wird uns zeigen, ob γδ T Zellen Liganden von unterschiedlicher Affinität mittels „kinetic proofreading“ unterscheiden können. Mit diesem optogenetischen System konnten wir bereits zeigen, dass die αβ TCR-Liganden Halbwertszeit ein wichtiger Parameter in der αβ T Zellaktivierung ist (Yousefi et al., eLife, 2019). Unter physiologischen Bedingungen werden T Zellen während ihrer Migration aktiviert. Sie haben also temporalen Kontakt zu den Liganden unterbrochen von Pausen des Kontakts unterschiedlicher Länge. Mit unserem optogenetischen System können wir herausfinden ob Pausen toleriert werden und ob temporale Muster des Ligandentreffen unterschiedliche T Zell Aktivierung hervorrufen.Zweitens, planen wir γδ TCR mit neuen Spezifitäten gegen Tumore auszustatten, in dem wir ein „single chain“ Fv Fragment gegen Tumorantigene anheften. Die intrinsische Aktivität der γδ T Zellen reicht nämlich oft nicht aus, um Tumor komplett zu eliminieren. Wir wollen untersuchen, ob dieser Ansatz eine neue Möglichkeit in der Tumortherapie sein könnte. Wir haben diese Technologie bereits erfolgreich am αβ TCR getestet und konnten zeigen, dass die dadurch umprogrammierten αβ T Zellen Tumore in vivo besser bekämpfen konnten als CAR-T Zellen (Baeuerle et al., Nature Comm, 2019). Wir wollen auch ausprobieren, ob chimäre γδ TCRs benutzt werden können, um viral infizierte Zellen zu töten.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
