FOR 2799:  Receiving and Translating Signals via the gamma-delta T Cell Receptor

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung seit 2018
• Webseite: Zur Homepage
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395236335

γδ T-Zellen wurden zwar schon vor über 30 Jahren entdeckt, jedoch ist über ihre Funktionen in der zellulären Immunität von Vertebraten im Gegensatz zu den MHC-restringierten αβ T-Zellen noch vergleichsweise wenig bekannt. Innerhalb der letzten Jahre hat sich diese Situation deutlich verbessert, nicht zuletzt aufgrund einiger hochrangiger Publikationen, die neue Erkenntnisse zu potenziellen Liganden des γδ T-Zell-Rezeptors (TCR), zu ihrer Rolle in der Abwehr von Infektionskrankheiten, sowie zu ihrem möglichen Einsatz in der anti-Tumortherapie beschrieben. Dies macht die Forschung über γδ T-Zellen zu einem aktuell heißen Thema und mehrere Gruppen an deutschen Universitäten konnten hierzu in den letzten Jahren wichtige Beiträge leisten. Darum sind wir überzeugt, dass die Zeit zur Etablierung einer DFG Forschungsgruppe zum Thema günstig gewählt ist.In diesem Rahmenantrag gehen wir von der Hypothese aus, dass die Erkennung von passendem Antigen durch den γδ TCR zu einer Signaltransduktionskaskade führt, die in der Aktivierung, Differenzierung und zur Ausführung von Effektorfunktionen der betroffenen γδ T-Zellen mündet. Dabei führt die klonale Proliferation der aktivierten γδ T-Zellen zu einer Fokussierung des γδ TCR-Repertoires. Als spezifische Ziele unseres Konsortiums wollen wir nun kooperativ untersuchen, wie γδ T-Zellen an Immunantworten gegen Infektionen und Krebs teilnehmen, wie der γδ TCR dabei genau aktiviert wird, und welche Konsequenzen eine solche Aktivierung hat. Unser Methodenspektrum reicht von klinischen Beobachtungsstudien zur biochemischen Grundlagenforschung in vitro, und von experimentellen in vivo Modellen zurück zu translationalen Forschungsansätzen. Dabei wollen wir gemeinsam neue Technologien wie die Hochdurchsatz-TCR-Repertoire-Analyse, multidimensionale konventionelle und Massen-Zytometrie, sowie Einzelzell-RNA-Sequenzierungen nutzen, welche jeweils schon in einigen Gruppen der FOR 2799 etabliert sind. Als übergeordnete Ziele der Forschungsgruppe wollen wir i) die Sichtbarkeit der γδ T-Zell-Forschung an deutschen Universitäten erhöhen, ii) herausfinden, wie γδ T-Zellen und der γδ TCR auf neoplastische und infizierte Zellen reagieren, und iii) unser Wissen einsetzen, um translationale Projekte auf den Weg zu bringen, die γδ T-Zellen beispielsweise in der anti-Tumor Therapie einsetzen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen

Projekte

• Adaptive Immunantworten von γδ T Zellen bei Infektionen mit dem murinen Cytomegalievirus (Antragsteller Winkler, Thomas )
• Chimäre γδ T Zell Rezeptoren (Antragsteller Schamel, Wolfgang )
• Koordinationsfonds (Antragsteller Prinz, Immo )
• Molekulare Kontrolle der γδ T-Zellentwicklung (Antragstellerin Ravens, Sarina )
• Phylogenie und Speziesvergleich als Mittel zum besseren Verständnis der Antigenerkennung durch humane γδ T Zellen (Antragsteller Herrmann, Thomas )
• Strategien zur Verbesserung der Zytotoxizität Tumor-infiltrierender γδ T-Zellsubpopulationen gegenüber autologen Tumorzellen (Antragstellerin Wesch, Daniela )
• Strukturelle Charakterisierung von γδ-TCR - Liganden Interaktionen (Antragsteller Krey, Thomas )
• Untersuchungen zur Entstehung des peripheren γδ T-Zell-Rezeptor-Repertoires (Antragsteller Prinz, Immo )
• Verbesserung der γδ T-Zell-basierten Immuntherapie gegen Krebs durch Untersuchung der Signalinitiierung des γδTCR (Antragstellerin Minguet, Ph.D., Susana )
• Vergleichende Untersuchung der Rolle von tumorinfiltrierenden und peripheren Blut γδ T Zellen in der Bekämpfung des Melanoms unter Checkpoint Blockade (Antragsteller Wistuba-Hamprecht, Kilian )

• Sprecher: Professor Dr. Immo Prinz