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Projekt
Vergleichende Untersuchung der Rolle von tumorinfiltrierenden und peripheren Blut γδ T Zellen in der Bekämpfung des Melanoms unter Checkpoint Blockade
Antragsteller
Dr. Kilian Wistuba-Hamprecht
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395236335
Die Immuncheckpoint Blockade (ICB) im metastasierten Melanom (MM) war die erste erfolgreiche Immuntherapie bei einer soliden Tumorerkrankungen. Mittlerweile gehören antagonistische Antikörper die gegen die Checkpoint Moleküle PD-1±CTLA-4 auf Effektor-T Zelloberflächen gerichtet sind, zur Standardtherapie in einer kontinuierlich wachsenden Liste von fortgeschrittenen, soliden Krebserkrankungen. Trotz dieses bedeutsamen Erfolges sprechen nur 50% der MM Patienten dauerhaft auf ICB an, während häufig Nebenwirkungen auftreten. Folglich besteht ein dringender Bedarf die heutigen ICB-Strategien zu verbessern.γδ T Zellen sind “unkonventionelle” T Zellen mit einer nicht-MHC-restringierten Zytotoxizität und ein direktes Ziel der ICB. Die hier beschriebenen Studien sollen zu einem besseren Verständnis des Beitrags von γδ T Zellen zur Krebs-Immunüberwachung unter ICB und ihrer (beeinträchtigten) Rolle in der MM-Bekämpfung führen. Dies soll zur Identifikation von potentiellen Modulatoren dieser Zellen führen, die ihre anti-Tumor-Funktionalität neu beleben/verstärken. In unserem vorigen FOR2799-Projekt zeigten wir, dass i) Vδ1 T Zell Frequenzen des peripheren Bluts (PB) ein prädiktiver Biomarker für eine erfolgreiche ICB sind, ii) bei Patienten mit einer schlechten Prognose eine Akkumulation von terminal differenzierten (TD), potentiell erschöpften PB Vδ1 T Zellen auftritt, die von wenigen expandierten Klonen dominiert scheint, iii) γδ T Zell Funktionalität vor und unter ICB im MM verglichen zu Gesunden beeinträchtigt ist. Vorläufige Ergebnisse deuten zudem auf einen Austausch von γδ T Zell Klonen zwischen Tumor und PB hin.Wir schlagen hier eine detaillierte Analyse von ICB-assoziierten, tumorinfiltrierenden γδ T Zellen vor. Phänotyp und Funktion sollen mittels hochdimensionaler Durchflusszytometrie und Einzelzell-Transkriptomanalysen unter Einbezug der jeweiligen klinischen Daten untersucht werden. Dabei soll der Einfluss der ICB auf PB Vδ1 T Zell Signaturen zwischen MM Patienten mit einem extrem-TD Phänotyp (schlechte Prognose) und jenen, die ein eher Effektorzell-dominiertes Profil zeigen (bessere Prognose), verglichen werden. Hierzu sollen PB- und Tumorproben parallel untersucht werden – einschließlich des TZR Repertoires, funktionellen Untersuchungen und hochdimensionalen Phänotypisierungen. Zudem soll durch hochdimensionale Gewebsbildgebungsverfahren ein Einblick in die Orientierung von γδ T Zellen im Tumormikromilieu gewonnen werden. Letztlich soll die Zytotoxizität von Vδ1 T Zellen sowie potentiell translationale Strategien zur Steigerung dieser, wie ein neuer bispezifischer Antikörper, in unserem kürzlich etablierten in-vitro Melanommodell, untersucht werden.Wir erwarten von diesem Projekt neue Einblicke in die Rolle von γδ T Zellen bei der Bekämpfung des MM, um Hypothesen für zukünftige Instrumentalisierung dieser T Zellen unter, sowie unabhängig der ICB aufzustellen zu können.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
