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Projekt
Phylogenie und Speziesvergleich als Mittel zum besseren Verständnis der Antigenerkennung durch humane γδ T Zellen
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Herrmann
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395236335
Phylogenie und Speziesvergleich als Mittel zum besseren Verständnis der Antigenerkennung durch humane γδ T Zellenγδ Τ Zellantigenrezeptoren (γδ TZR) entstanden zusammen mit anderen RAG-abhängigen Antigenrezeptoren und sind in den meisten kiefertragenden Wirbeltieren zu finden. Das Interesse am klinischen Einsatz von γδ TZR-exprimierenden Zellen nimmt zu, dabei ist aber über die Antigene und die Art ihrer Erkennung durch die γδ TZR nur wenig bekannt. γδT Zellpopulationen variieren deutlich in Phänotyp und Funktion und werden häufig durch die verwendeten TCR-V Gene definiert. Dies ist auch bei den humanen Vγ9Vδ2 T Zellen der Fall. Die den Vγ9Vδ2 T Zellen ihren Namen gebenden Vγ9Vδ2 TZR detektieren phosphorylierte Metabolite des mikrobiellen oder Wirts-Isoprenoidstoffwechsels, die sogenannten Phosphoantigene (PAg). Das stärkste natürliche PAg ist HMBPP, das eine Vγ9Vδ2 T-Vermehrung und -Aktivierung bei Infektionen wie Malaria und Tuberkulose induziert. Ein recht schwaches Wirts-PAg ist IPP, das in manchen Tumorzellen spontan angereichert wird oder nach Behandlung mit Aminobisphosphonaten wie dem Zoledronat. Die IPP-Anreicherung macht diese Zellen schließlich für die tumorizidale Wirkung von Vγ9Vδ2 T Zellen empfänglich. Mehr als 20 Jahre wurde angenommen, dass es nur höhere Primaten Vγ9Vδ2 T Zellen besitzen. Wir konnten hingegen Vγ9Vδ2 T Zellen im Alpaka nachweisen während sie in Maus-artigen Nagern fehlen. PAg binden nicht direkt Vγ9Vδ2 TZR, sondern induzieren durch Bindung an die intrazelluläre Domäne der BTN3 Moleküle Veränderungen der Wirtszellen, die dann durch den Vγ9Vδ2 TZR erkannt werden. Hierfür kooperiert im Menschen das BTN3A1 mit seinen Isoformen BTN3A2 – und A3 während das Alpaka nur ein BTN3, das die Funktionen der humanen BTN3s in sich vereint, besitzt. Neben BTN3A1 ist auch das BTN2A1 für die PAg-vermittelte Erkennung von Zielzellen essentiell. Jedoch ist über die beteiligten molekularen Ereignisse und Signalkaskaden nur wenig bekannt. Wir werden BTN3-Chimären und Mutanten generieren und mit Hilfe biochemischer und mikroskopischer Techniken analysieren, um die minimalen molekularen Voraussetzungen für die BTN3 Funktion zu ermitteln und Proteindomänen bestimmten Funktionen zuzuordnen. Analog hierzu werden Speziesunterschiede genutzt, um die Interaktion zwischen BTN3 und BTN2A1 Molekülen sowie zwischen BTNs und TZR zu analysieren. Parallel hierzu werden TCR-BTN Interaktionen in anderen Spezies analysiert und die TZR-BTN Koevolution rekonstruiert indem tierische BTN Domänen in humane BTN-Moleküle eingebaut und funktionell getestet werden. Verglichen werden hierbei Mensch, Alpaka, Altweltkameliden sowie das Dreizehn-Streifen-Hörnchen, einer der wenigen Nager mit BTN2, BTN3 und Vγ9 TZR Genen. Schließlich wollen wir Transkriptome von Vγ9Vδ2 T Zellen verschiedener Spezies vergleichen, um zu ergründen ob und ggf. welche Gemeinsamkeiten diese Zellen außer ihren TZRs teilen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
