Zinksignale und Metallothionein Sub-/Isoformexpression bei Brustkrebs: Implikationen für Prognose und Therapie

• Antragsteller: Professor Dr. Hajo Haase
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412300838

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dieser Antrag stellte den deutschen Teil eines gemeinsamen Forschungsprojekts im Rahmen des Kooperationsprogramms von DFG und der Czech Science Foundation (GACR) dar. Er erfolgte in Zusammenarbeit mit Prof. Vojtech Adam, dem Leiter der Abteilung für Chemie und Biochemie der Technischen Universität Brünn (Brno) in der Tschechischen Republik. Unsere beiden Gruppen verbindet die langjährige Erfahrung bei der Untersuchung der biologischen Funktionen von Zink und dessen wichtigstem intrazellulären Bindungsprotein, Metallothionein (MT). Die Bindung von Zink an MT wird durch die Expression verschiedener Isoformen des Proteins, sowie post-translationale Modifikationen wie die Oxidation von Thiolgruppen des Cysteins und durch Polymerisation reguliert. Das essentielle Spurenelement Zink ist Bestandteil von mehr als 300 Enzymen und einer noch höheren Anzahl weiterer Proteine, insbesondere Transkriptionsfaktoren. Weiterhin ist Zink ein intrazellulärer Botenstoff, der die Aktivierung, Proliferation und das Überleben von Säugerzellen kontrolliert. Dem Zink/MT System könnte daher eine kritische Rolle beim Wachstum von Krebszellen zukommen. Das beantragte Projekt sollte daher die Rolle von Zink und MT in verschiedenen Arten von Brustkrebs (BKr) aufklären, basierend auf Zelllinien, die als in vitro Modellsysteme für die verschiedenen Subtypen verwendet werden. Wir haben zunächst die Gehalte und intrazelluläre Verteilung von freiem und Gesamtzink untersucht, sowie die verschiedenen MT Spezies mittels HPLC gemessen. Daran anschließend wurde die Rolle der Zink-abhängigen Signaltransduktion für die Proliferation und das Überleben von BK untersucht, insbesondere nach Stimulation von Rezeptoren mit besonderer Relevanz für BKr, und zwar der Rezeptoren für Epidermal Growth Factor, Progesteron, und Östrogen. In diesem Kontext wurde insbesondere eine Regulation der Akt-Phosphorylierung an Serin 479 als Ziel für zelluläres Zink in Brustkrebszellen nachgewiesen. Weiterhin wurden gegenseitige Effekte zwischen häufig verwendeten Zytostatika (Cisplatin, Doxorubicin, Etoposid, Tamoxifen) und dem Zink/MT System betrachtet, wobei eine besondere Rolle von Tamoxifen herausstach, dessen Wirkung, im Gegensatz zu der anderer Cytostatika, vom Zinkstatus der Zellen abhängig war. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse eine Wechselwirkung zwischen Zink/MT und der Viabilität von Brustkrebszellen auf mehreren Ebenen, mit potentiellen Implikationen für die zukünftige Rolle von Zink und MT bei der Chemotherapie.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• „Interaction between zinc and metallothionein in breast cancer” PhD Student Symposium 2019, Berlin
  C. Hübner & H. Haase
  
• Effects of extracellular zinc chelation and supplementation on human breast cancer cell lines” 49. Lebensmittelchemikertag 2021, Hamburg
  C. Hübner, C. Keil, A. Jürgensen, T. Neubert, M. Maares & H. Haase
  
• Interactions of zinc- and redox-signaling pathways. Redox Biology, 41, 101916.
  Hübner, Christopher & Haase, Hajo
  
• Zink in Brustkrebs: Biomarker, second messenger und therapeutisches Target?. Lebensmittelchemie, 75(S1).
  Hübner, C.; Keil, C. & Haase, H.
  
• “Effects of extracellular zinc chelation and supplementation on human breast cancer cell lines” International Conference of Trace Elements and Minerals 2022 (ICTEM), Aachen
  C. Hübner, C. Keil, A. Jürgensen, T. Neubert, M. Maares & H. Haase
  
• Comparison of Three Low-Molecular-Weight Fluorescent Probes for Measuring Free Zinc Levels in Cultured Mammary Cells. Nutrients, 15(8), 1873.
  Hübner, Christopher; Keil, Claudia; Jürgensen, Anton; Barthel, Lars & Haase, Hajo