Analysis of IRAG physiology by gene deletion

• Applicant: Professor Dr. Jens Schlossmann
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 41264046

Das IP3-Rezeptor-assoziierte cGMP-Kinase-Substrat (IRAG) ist maßgeblich an der Funktion des zellulären Botenstoffs zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) beteiligt. Dieses Signalmolekül cGMP spielt u.a. im Herz-Kreislaufsystem und in Blutplättchen eine entscheidende Rolle. Eine fehlerhafte cGMP-Signalvermittlung verursacht verschiedene Erkrankungen einschließlich Angina Pectoris, Bluthochdruck und Thrombosen. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, die Funktion sowie den molekularen Mechanismus von IRAG aufzuklären. Dazu werden u.a. genetisch veränderte Mäuse, in denen das Protein IRAG fehlt (IRAG-KO), untersucht. Ergebnisse in der ersten Antragsperiode waren einerseits, dass IRAG das intrazelluläre Kalzium in Gefäßmuskelzellen reguliert und damit für die Stickstoffmonoxid (NO)- und cGMP-vermittelte Erweiterung von glatten Muskeln z.B. im Gefäßmuskel notwendig ist. Der basale Blutdruck der IRAG-KO Mäuse war allerdings unverändert. IRAG verursachte jedoch den Blutdruckabfall im Verlauf einer Sepsis. Andererseits hemmte IRAG die Aggregation, Granulasekretion sowie Adhäsion von Blutplättchen und wirkte damit der Thrombose entgegen. In der Fortsetzungsperiode soll nun untersucht werden, ob IRAG an der Hypertrophie im Herz- Kreislaufsystem sowie an Aktivierungsmechanismen von Blutplättchen beteiligt ist und dadurch kardiovaskuläre Erkrankungen beeinflussen könnte. Außerdem wird der molekulare Mechanismus von IRAG analysiert, der seine intrazelluläre Kalziumregulation begründet. In der nächsten Antragsperiode wird darüber hinaus in einem ganz neuen Ansatz das bisher wenig untersuchte IRAG-Homolog, LRMP/Jaw1, charakterisiert. Dazu wird die Lokalisation und Funktion von LRMP/Jaw1 u.a. im Herz-Kreislaufsystem aufgeklärt und jeweils mit der des IRAG-Proteins verglichen.

• DFG Programme: Research Grants