Untersuchung der Interaktion von Huntingtin und HAP40: mögliche funktionelle Implikationen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine tödliche verlaufende, autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Mutation im HTT-Gen verursacht wird. Die Interaktion zwischen HTT und HAP40, einem mit HTT assoziierten Protein, wurde untersucht, um Erkenntnisse über seine Funktion und seinen möglichen Beitrag zur HD zu gewinnen. Die Analyse zeigte eine Koevolution von HAP40 und HTT und deutete darauf hin, dass die Interaktion in Metazoen konserviert ist. Des Weiteren wurden die löslichen N-Ethylmaleimidsensitiven Faktor-Attachment-Proteine (SNAPs) als engste Homologe von HAP40 identifiziert, und beide Proteine haben sich aus einem gemeinsamen, vollständig gebildeten Vorfahrenprotein mit Tetratricopeptid-Wiederholungen (TPR) entwickelt. Die HAP40- Proteinlevel zeigten eine direkte Abhängigkeit von den HTT-Level, und eine Überexpression von HTT erhöhte die Stabilität von HAP40. Reduzierte Level beider Proteine wurden bei HD- Patienten beobachtet, was die Abhängigkeit der HAP40-Level von den HTT-Level betont. Diese starke Korrelation legt nahe, dass HAP40 als Surrogat-Biomarker zur Messung der HTT-Proteinlevel dienen könnte, insbesondere zur Beurteilung der Wirksamkeit von HTT- senkenden Therapien bei HD. Unsere Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle von HAP40 als obligatem Partner von HTT und betonen die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zu seiner spezifischen Funktion. Darüber hinaus ist es von größter Bedeutung, die Auswirkungen von HTT- senkenden Therapien auf HAP40 und andere Interaktionspartner von HTT zu verstehen. Diese Erkenntnisse tragen dazu bei, unser Wissen über die Pathophysiologie von HD voranzubringen und liefern Einblicke, die bei der Entwicklung neuartiger diagnostischer und therapeutischer Strategien für diese verheerende Krankheit hilfreich sein können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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The evolution of the huntingtin-associated protein 40 (HAP40) in conjunction with huntingtin. BMC Evolutionary Biology, 20(1).
Seefelder, Manuel; Alva, Vikram; Huang, Bin; Engler, Tatjana; Baumeister, Wolfgang; Guo, Qiang; Fernández-Busnadiego, Rubén; Lupas, Andrei N. & Kochanek, Stefan
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A meta-analysis of transcriptomic profiles of Huntington’s disease patients. PLOS ONE, 16(6), e0253037.
Seefelder, Manuel & Kochanek, Stefan
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A07 Huntingtin-dependent stability of HAP40 and decreased HAP40 levels in huntington’s disease. A: Pathogenic mechanisms, A3.1-A3. BMJ Publishing Group Ltd.
Seefelder, Manuel; Huang, Bin; Buck, Eva; Engler, Tatjana; Lindenberg, Katrin S.; Landwehrmeyer, Bernhard & Kochanek, Stefan
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HAP40 protein levels are huntingtin-dependent and decrease in Huntington disease. Neurobiology of Disease, 158, 105476.
Huang, Bin; Seefelder, Manuel; Buck, Eva; Engler, Tatjana; Lindenberg, Katrin S.; Klein, Fabrice; Landwehrmeyer, G. Bernhard & Kochanek, Stefan
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Pathological polyQ expansion does not alter the conformation of the Huntingtin-HAP40 complex. Structure, 29(8), 804-809.e5.
Huang, Bin; Guo, Qiang; Niedermeier, Marie L.; Cheng, Jingdong; Engler, Tatjana; Maurer, Melanie; Pautsch, Alexander; Baumeister, Wolfgang; Stengel, Florian; Kochanek, Stefan & Fernández-Busnadiego, Rubén
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Huntingtin and Its Partner Huntingtin-Associated Protein 40: Structural and Functional Considerations in Health and Disease. Journal of Huntington's Disease, 11(3), 227-242.
Seefelder, Manuel; Klein, Fabrice A.C.; Landwehrmeyer, Bernhard; Fernández-Busnadiego, Rubén & Kochanek, Stefan
