Modellierung des Zusammenhangs zwischen Replikationsstress, chromosomaler Instabilität und Aneuploidy

• Antragsteller: Professor Dr. Maik Kschischo
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395736209

Eine chromosomale Instabilität (CIN) bezeichnet eine erhöhte Rate struktureller oder numerischer Veränderungen von Chromosomen und wird häufig in Tumorzellen und beiverschiedenen vererbbbaren Krankheiten beobachtet. Mitotische Defekte, welche die Missegregation von Chromosomen auslösen, werden als eine Ursache für numerische CIN (W-CIN) angesehen, wogegen strukturelle CIN (S-CIN) auf Replikationsstress (RS) zurückgeführt wird. Diese getrennte Sichtweise wurde kürzlich durch unsere Beobachtunginfrage gestellt, dass die Replikationsgene GINS1 und CDC45 in Tumoren mit W-CIN assoziiert sind. In Zusammenarbeit mit Holger Bastians (FOR2800, SP2) konnten wir einen Mechanismus identifizieren, nach dem die erhöhte Aktivierung von Replikationsursprüngen,ausgelöst durch Überexpression dieser Gene oder durch milden RS, zu W-CIN führen kann. Dabei wurde auch der ATM-Signalweg als ein vermittelnder Faktor für W-CIN identifiziert. Bisher sind die mechanistischen Details der Aktvierung von Replikationsursprüngen durch RS und der damit verbundenen Induktion von CIN noch unbekannt. Wir werden ein mechanistisches mathematisches Modell für die Initiierung der DNA-Replikation in humanen Zellen entwickeln. Dazu werden wir primäre Daten von Messungen der Geschwindigkeit derReplikationsgabel und der Abstände zwischen den Replikationsursprüngen zur Einschränkung der Modellparameter nutzen. Die phänomenologische Verknüpfung des Replikationsmodells mit mitotischen Defekten wird es uns ermöglichen, die Effekte von Störungen der Replikation (z.B. Überexpression von GINS1) auf die Aktivität von Replikationsursprüngen und die damit verbundene Induktion von CIN zu simulieren. In einer zweiten Modellversion werden wir dann auch ein Modell für den ATM-Signalweg berücksichtigen. Wir werden dann mitComputersimulationen untersuchen, wie das ATM Signaling Veränderungen in der Aktivierung von Replikationsursprüngen auf die Mitose und CIN überträgt. Die Modell-Vorhersagen werden dann von Mitgliedern der der FOR2800 experimentell geprüft. Da Aneuploidy und CIN generell negative Effekte auf die zelluläre Fitness haben, wollen wir verstehen, welche Anpassungsvorgänge es einer Zelle ermöglichen, CIN zu tolerieren. In Zusammenarbeit mit Z uzana Storchova (FOR2800, SP8) werden wir dazu das kürzlich von uns entwickelte MFmap-Konzept weiterentwickeln, um Veränderungen des Zellzustands während der Anpassung an CIN zu studieren. MFmap erlaubt es, einen Krebs-Subtypen vorherzusagen und niedrigdimensionale latente Repräsentationen für Proben zu verschiedenen Zeitpunkten während der Anpassung zu berechnen. Indem wir diese Veränderungen im latenten Raum mit Proliferationssignaturen korrelieren, möchten wir wichtige Ereignisse zur Wiedererlangung der Proliferation während des Anpassungsprozesses an CIN identifizieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2800: Chromosomale Instabilität: Funktionelle Wechselwirkungen von DNA-Replikationsstress und mitotischer Fehlfunktion