Bestimmung der Absolutkonfigurationen der Depsipeptide Rakicidin C und Rakicidin F durch eine systematische Synthesestrategie

• Antragsteller: Dr. Felix Pape
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 412927050

Die Entwicklung von neuen Antibiotika und Zytostatika stellt aufgrund von zunehmenden Resistenzen eine enorme Herausforderung dar. Hierbei ist es essentiell, potentielle Verbindungsklassen mit neuen Wirkungsmechanismen zu identifizieren. Häufig werden dafür Strukturmotive von Naturstoffen als Grundlage genutzt. Da bei chiralen Wirkstoffen oft unterschiedliche pharmakokinetische bzw. pharmakodynamische Eigenschaften der jeweiligen Enantiomere beobachtet werden, stellt sowohl die Laborsynthese von neuen Naturstoffen, als auch die damit ermöglichte Bestimmung ihrer Absolutkonfiguration eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe dar.Die Naturstoffklasse der Rakicidine erweist sich als ein besonderes synthetisches Zielmotiv, da ihre Vertreter zytostatisch bzw. antibakteriell sind. Mit diesem Projekt soll ein Beitrag zur Forschung geleistet werden, indem die Absolutkonfiguration von zwei neuen Naturstoffen, Rakicidin C und Rakicidin F, bestimmt wird. Somit könnte die Grundlage gelegt werden, um aus dieser Unterklasse der Rakicidine mit stereogenen Zentren in der Lipidseitenkette langfristig Wirkstoffe zu entwickeln. Die Kernstrategie besteht hierbei in der schrittweisen Ermittlung der Absolutkonfiguration der Stereokaskaden durch Verwendung von definierten Diastereomerengemischen. Diese definierten Gemische sollen durch eine iterative Lithiierungs-Borylierungs-Sequenz aufgebaut werden. Da die Aktivität der Rakicidine maßgeblich durch die Lipidseitenkette beeinflusst wird, sollen nach erfolgreicher Bestimmung der Absolutkonfigurationen Rakicidin-Derivate mit all-syn- bzw. all-anti-Stereokaskaden synthetisiert werden. Diese könnten zum einen für Struktur-Aktivitäts-Beziehungen herangezogen werden und zum anderen als Plattformen dienen, um die Absolutkonfiguration neuer Rakicidine mit stereogenen Zentren im Lipidseitenarm durch Vergleich mit den zu ermittelnden NMR-Daten zu bestimmen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Varinder Kumar Aggarwal, Ph.D.