Die Untersuchung der metabolischen Kosten neuronaler Aktivität

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Lars Kunz
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413134986

Unser Gehirn verbraucht einen großen Teil der dem Körper zur Verfügung stehenden Energie. Nur wenig ist jedoch darüber bekannt, wie neuronale Aktivität mit metabolischen Prozessen im Detail korreliert und wie diese sich gegenseitig beeinflussen. Wir beabsichtigen, diese Fragen durch das Studium auditorischer Kerne in akuten Hirnschnitten des Mongolischen Gerbils (Meriones unguiculatus) zu beantworten. Auditorische Kerne zeigen eine einzigartige, wohl definierte Struktur-Funktions-Beziehung, die die eindeutige Korrelation einzelner Neurone mit ihrer physiologischen Funktion zulässt. Neurone in einigen dieser Kerne zeichnen sich durch außergewöhnliche biophysikalische Eigenschaften wie sehr niedrige Membranwiderstände von nur 5 Mega-Ohm aus. In anderen auditorischen Nuklei wiederum finden sich Neurone mit sehr hoher Aktionspotential (AP)-Feuerrate von mehreren hundert Hertz. Einen dieser auditorischen Kerne, die laterale superiore Olive (LSO), haben wir nun als neues metabolisches Modellsystem etabliert. Der experimentelle Ansatz umfasst die Messung der Konzentration metabolischer Intermediate (ATP, NADH, FAD) mithilfe von Fluoreszenz-Imaging. Elektrochemische Messungen des Sauerstoffverbrauchs und extrazellulärer Metabolit-Konzentrationen ergänzen die Studien. Um eine zuverlässige Korrelation mit der elektrischen Aktivität zu erhalten, werden wir auch diese während der Stimulation messen. Der experimentelle Ansatz wird durch mathematische und Computer basierte Modelle vervollständigt, mit deren Hilfe wir die Energie-(ATP-)Produktion und -Verbrauch durch verschiedene neuronale Prozesse beschreiben können. Mit Hilfe dieses komplementären Ansatzes sollen folgende Fragen beantwortet werden: (1) Wie skaliert die metabolische Aktivität eines Neurons mit seiner elektrischen, besonders in Phasen hoher AP-Feuerrate? (2) Bedingen biophysikalische Spezialisierungen (z.B. niedriger Membranwiderstand, Riesensynapsen) einen besonders hohen Energiebedarf? Es soll die Hypothese getestet werden, ob spezielle biophysikalische Eigenschaften metabolisch teurer sind als eine hohe AP-Feuerrate alleine. Das Projekt soll auch zum mechanistischen Verständnis beitragen, da wir die Relevanz verschiedener metabolischer Prozesse (Glykolyse, Zitronensäurezyklus) sowie von Astrozyten („Laktat-Shuttle“) für den neuronalen Metabolismus untersuchen werden. Durch das Studium wohl charakterisierter auditorischer Kerne erwarte ich neue, grundlegende Einsichten zur Neuroenergetik; einer Thematik, die bisher hauptsächlich im Hippocampus und der Großhirnrinde untersucht wurde. Dadurch möchte ich zum Verständnis metabolischer Spezialisierungen und der Übertragbarkeit der Erkenntnisse auf andere Gehirnregionen beitragen. Dieses Wissen könnte relevant sein für so unterschiedliche Bereiche wie die funktionelle Bildgebung im Gehirn, die auf metabolischen Prozessen in Neuronen basiert, und verschiedene Neuropathologien, bei denen eine Rolle neuroenergetischer Störungen vorgeschlagen wurde.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen