Neuromuskuläre Endplattenpathologien bei autosomalen und rezessiven Desminopathien

• Antragsteller: Professor Dr. Said Hashemolhosseini; Professor Dr. Rolf Schröder
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413238049

Der Begriff "Desminopathien" steht für eine Gruppe von hereditären und sporadischen Myopathien und Kardiomyopathien, die durch Mutationen in humanem Desmin-Gen bedingt sind. Desminopathien gehören zu der Gruppe der seltenen Erkrankungen mit >5 erkrankten Individuen in 10.000. Die Mehrzahl der Desminopathien folgt einem autosomal-dominaten Vererbungsmuster. Zusätzlich wurden seltene rezessive Formen, sowie eine Vielzahl sporadischer Erkrankungsfälle, beschrieben. Die rezessiven Formen lassen sich weiter in eine Gruppe mit erhaltener Desmin Proteinexpression, sowie eine Gruppe mit aufgehobener Desmin Expression, unterteilen. In unseren Vorarbeiten an Patienten und Mausmodellen konnten wir zeigen, dass die vollständige Aufhebung der Desmin Expression, wie auch die solitäre Expression von mutiertem R349P Desmin zu einer strukturellen und funktionellen Störung der neuromuskulären Endplatten (NMJ), führt, die zu dem klinischen Symptom der Muskelschwäche beitragen kann.In dem vorliegenden Projekt soll der Zusammenhang zwischen aberranten Desmin Expression und der morphologischen funktionellen Integrität von NMJs detailliert untersucht werden. Da entsprechende Untersuchungen an menschlichem Gewebe nicht durchführbar sind, werden wir für diese Studie unsere Patienten abbildenden Desminopathie Mausmodelle (Desmin-null, hetero- and homozygoten R349P desmin knock-in), und den aus diesen Mausmodellen abgeleiteten immortalisierten Muskel-Zellkulturen, verwenden.Unser Projekt fokussiert sich auf die folgenden zentralen Fragestellungen:1. Welchen Effekt hat (a) das Fehlen von Desmin, (b) die isolierte Expression von mutiertem R349P Desmin, sowie (c) die gemischte Expression von mutiertem und Wildtyp Desmin auf die Struktur und Integrität von NMJs?2. In welcher Weise beeinflußt (a) das Fehlen von Desmin, (b) die isolierte Expression von mutiertem R349P Desmin, sowie (c) die gemischte Expression von mutiertem und Wildtyp Desmin die neuromuskuläre Transmission?3. Welche Unterschiede zeigen sich zwischen immortalisierten Wildtyp und Desminopathy Muskelzellkulturen und primären Myoblasten-Zellkulturen der verschiedenen Modelle hinsichtlich der Agrin-vermittelten Aggregation von nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren (AChRs)?4. Welche Rolle spielt Desmin in der Aggregation von AChRs an der neuromuskulären Endplatte? Beeinflusst Desmin das "pre-patterning", die Bildung oder Aufrechterhaltung der Aggregation von AChRs?5. Interagiert Desmin direkt mit postsynaptischen Proteinen? Werden solche Interaktionen durch die Anwesenheit von mutiertem R349P Desmin gestört? Wird das Phosphorylierungsmuster postsynaptischer Proteine durch das Fehlen oder die Anwesenheit von mutiertem Desmin beeinflußt?6. Wie beeinflusst Desmin die Signaltransduktionswege an der NMJ? Wie werden diese durch das Fehlen oder die Anwesenheit von mutiertem Desmin beeinflußt?7. Was ist der molekulare Mechanismus für den Salbutamol vermittelten Schutz von NMJs?

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen