Rolle des Östrogenrezeptor-Signalweges bei der Vermittlung von Vibration-induzierten Effekten auf die Frakturheilung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Haffner-Luntzer
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413253470

Die sogenannte low-magnitude high-frequency Ganzkörper-Vibration (LMHFV) zeigt osteoanabole Effekte auf das intakte Skelett und wird als nicht-invasive, kostengünstige und sichere Therapieoption zur Verbesserung der Knochenqualität in osteoporotische Patienten angesehen. In Bezug auf die Effekte von LMHFV auf die Frakturheilung zeigten experimentelle Studien bisher allerdings widersprüchliche Ergebnisse: In Östrogen-defizienten Nagern konnte LMHFV die Frakturheilung verbessern, wohingegen in Östrogen-kompetenten Nagern die Frakturheilung durch LMHFV verschlechtert war. Somit scheint der Östrogen-Status eine signifikante Rolle beim Erfolg der Mechanostimulation der Frakturheilung durch LMHFV zu spielen. Dies könnte bedeuten, dass LMHFV-basierte Therapien nur in ganz bestimmten Patienten-Kohorten zum Erfolg führen können. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind aber bislang unverstanden. In Vorarbeiten für diesen Antrag untersuchten wir die Rolle der beiden Östrogenrezeptoren alpha und beta bei den LMHFV-induzierten Effekten auf die Frakturheilung. Wir konnten zeigen, dass der Östrogenrezeptor alpha eine signifikante Rolle spielt, während der Östrogenrezeptoren beta eine untergeordnete Rolle einnimmt. Allerdings sind noch viele Fragen offen, die im Rahmen des beantragten Projektes untersucht werden sollen: Welche Rolle spielt das Liganden-abhängige bzw. -unabhängige Östrogenrezeptor alpha-Signaling bei der Vermittlung der LMHFV Effekte auf die Frakturheilung? Welche Zellen sind die Zielzellen von LMHFV im Frakturkallus? Um die erste Frage zu beantworten, möchten wir ER alpha-AF1-0 und ER alpha-AF2-0 Mäuse für weitere Frakturheilungsstudien verwenden, da die AF-1 Domäne für das Liganden-abhängige und -unabhängige Signaling zuständig ist, wohingegen die AF-2 Domäne nur Liganden-abhängiges Signaling vermitteln kann. Um die Zielzellen von LMHFV aufzuklären, möchten wir zellspezifische Östrogenrezeptor alpha-Knockout Mäuse verwenden. Zusätzliche in vivo und in vitro Experimente sollen außerdem Aufschluss über die molekularen Effekte des Östrogenrezeptor alpha-Signalings während der LMHFV geben und ob dieser Signalweg mit anderen Signalwegen wie dem Wnt/beta-catenin-Signalweg interagiert. Die Ergebnisse des hier beantragten Projektes könnten klinisch relevant sein um LMHFV-basierte Therapien zur Verbesserung der Frakturheilung zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen