Dekodierung der Genregulation im Zusammenhang mit der Expansion des Neocortex

• Antragstellerin: Professorin Dr. Mareike Albert
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413269590

Der Neocortex ist für die hoch entwickelten kognitiven Leistungen des Menschen verantwortlich. Im Laufe der Evolution hat der Neocortex deutlich an Größe gewonnen, vor allem beim Menschen, was sich in der enormen Anzahl an Neuronen wiederspiegelt. Neurone werden während der Entwicklung eines Organismus durch kontrollierte Teilungen neuraler Stamm- und Vorläuferzellen generiert. Den Unterschieden in der Neuronenanzahl und Neocortexgröße zwischen verschiedenen Spezies liegen vor allem verschiedene proliferative Fähigkeiten der neuralen Vorläuferzellen während der Entwicklung zu Grunde. Durch die Analyse von Transkriptomdaten verschiedener Säugetierarten wurden Gene identifiziert, die mit den charakteristischen Eigenschaften verschiedener Vorläuferzellen des Neocortexes einhergehen. Allerdings sind die Mechanismen, die der Regulation dieser Gene zu Grunde liegen, bisher größtenteils unbekannt.Epigenetische Mechanismen sind von großer Bedeutung für die Ausbildung spezifischer Zelltypen während der Entwicklung. Es wurde gezeigt, dass Chromatin-Proteine der Polycomb-Gruppe verschiedene Aspekte der Neocortexentwicklung regulieren. Um die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen zu verstehen, (1) beabsichtige ich, die spezifischen Funktionen der Polycomb Cbx-Proteine zu untersuchen. In Säugetieren existieren fünf paraloge Cbx-Gene. Vergleichende Analysen zwischen Maus und Mensch werden neue Erkenntnisse zur Rolle der Cbx-Proteine in der Regulation der Proliferation neocorticaler Vorläuferzellen liefern. Darüber hinaus habe ich für den embryonalen Neocortex Zelltyp-spezifische Epigenomprofile generiert sowie auf Basis von CRISPR-Cas9 das Editieren des Epigenoms etabliert. Dies macht es nun möglich, (2) für spezifische genomische Bereiche die Rolle der Histonmethylierung während der Neocortexentwicklung zu untersuchen und eine mögliche Rolle der Epigenetik in der Spezies-spezifischen Genexpression zu prüfen.Des Weiteren beabsichtige ich, (3) die genregulatorischen Regionen des Genoms zu kartieren, die in spezifischen Vorläuferzelltypen des Maus- sowie menschlichen Neocortex während der Entwicklung aktiv sind. Enhancer, die spezifisch für die hochproliferativen humanen Vorläuferzelltypen sind und daher zur Expansion des Neocortex im Laufe der Evolution beigetragen haben könnten, werden funktional charakterisiert. Dies wird mit Hilfe von humanen Gehirn-Organoiden durchgeführt – einem neuen Modellsystem, das es erlaubt, die Entwicklung des menschlichen Neocortex in der Zellkultur zu untersuchen.Durch diese Arbeiten sollen neue Erkenntnis über genregulatorische Mechanismen gewonnen werden, die im Rahmen der Entwicklung und Evolution des Neocortex von Bedeutung sind, aber auch für das Verständnis der Regulation neuraler Stammzellen sowie von Entwicklungsstörungen des Gehirns.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen