Die Auswirkung von Sphingosin-1-Phosphat Rezeptor Modulatoren auf das post-ischämische Remodeling nach akutem Myokardinfarkt

• Antragsteller: Professor Dr. Bodo Levkau; Privatdozent Dr. Amin Polzin
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413659045

Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein bioaktives Sphingolipid mit multiplen kardiovaskulären Funktionen. Seine Effekte werden durch fünf Rezeptor-Subtypen (S1PR1-5) und den daran gekoppelten heterotrimeren G-Proteinen ausgelöst. Klinisch werden die S1PR-Modulatoren Fingolimod, Ozanimod, Siponimod oder Ponesimod bei der Behandlung verschiedener Formen der Multiplen Sklerose angewendet. In tierexperimentellen Studien konnten wir und andere zeigen, dass S1P selbst ein vielversprechendes Target in der medikamentösen Therapie des akuten Myokardinfarkts (AMI) ist, weil es die Infarktgröße in vielen murinen und Großtiermodellen deutlich reduziert. Allerdings entspricht der Erfolg seiner stets vor Ischämie erfolgenden Applikation nicht den Erfordernissen der klinischen Situation, wo eine Gabe erst nach Arztkontakt bzw. bei der Revaskularisation erfolgen kann. Im Vorantrag konnten wir zum erstem Mal nachweisen, dass S1P das kardiale Remodeling nach AMI unabhängig von der initialen Infarktgröße positiv beeinflusste: Eine Gabe von 4-deoxypyridoxine (DOP) als Hemmer des S1P-Abbaus veränderte im Modell des no-reflow AMI erwartungsgemäß nicht die Infarktgröße, verbesserte aber substanziell das Remodeling im Sinne einer kleineren Narbe und einer besseren Herzfunktion. Maßgeblich dafür war der kardiomyozytäre S1PR1, wie in gewebsspezifischen Knockoutmäusen nachgewiesen werden konnte. Allerdings spielt auch der S1PR3 eine relevante Rolle, da sein Fehlen die myokardiale Heilung nach no-reflow AMI einschränkt. Schließlich testeten wir das klinisch realistische Szenario einer DOP Applikation 24 Stunden nach Reperfusion im Modell der kardialen Ischämie/Reperfusion und beobachteten ebenfalls eine verbesserte kardiale Funktion und eine kleinere Narbe. Damit sind die proof of principle Experimente und die experimentellen Modelle gegeben, um klinisch relevante S1PR-Modulatoren als komplementäre Therapie zur Optimierung des Remodelings nach AMI in vivo zu prüfen. Ziel des Projektes ist es daher: (i) die Auswirkung von S1PR-Modulatoren auf das Remodeling nach akutem Myokardinfarkt in der Maus in vivo zu untersuchen, (ii) die beteiligten Rezeptoren, Zelltypen und Mechanismen zu identifizieren, und (iii) translationale Transferuntersuchungen zur kardioprotektiven Wirksamkeit von Plasma S1PR-Modulator-behandelter Patienten im Langendorff-Modell durchzuführen und Sphingolipidomics zur Identifikation ihrer metabolischen Wirkprofile und etwaig neuer bioaktiver Lipide anzuwenden. Am Ende dieses Projektes wird klar dargelegt worden sein, welche Modulatoren des S1P-Signalweges bzw. welche Kombinationstherapie einen aussichtsreichen Ansatz zur Verbesserung der kardialen Funktion nach AMI bieten und damit den Weg für mögliche klinische Anwendungen ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen