Einfluss aktivierten Pancreatic Stellate Cells auf Schweregrad, Verlauf, Inflammation und Funktion der Bauchspeicheldrüse im Mausmodell der chronischen Pankreatitis

• Antragsteller: Dr. Georg Beyer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 413708806

Die chronische Pankreatitis ist eine fibroinflammatorische Erkrankung der Bauchspeicheldrüse in deren Verlauf rezidivierende Entzündungsschübe zu einem fibrotischen Gewebsumbau mit konsekutivem Verlust der exokrinen und endokrinen Organfunktion und Schmerzen führen. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms ist 16-45fach erhöht und Patienten mit einer chronischen Pankreatitis haben ein 3.6-5.0 erhöhtes Risiko früher zu versterben als die nicht erkrankte Bevölkerung. Ein kausaler Therapieansatz steht nicht zur Verfügung. Pancreatic stellate cells (PSCs) sind residente mesenchymale Zellen, die im Zuge wiederholter oder anhaltender entzündlicher Stimuli bei chronischer Pankreatitis aktiviert werden und sich zu einem myofibroblastären Phänotyp umdifferenzieren. Aktivierte PSCs sind durch die abundante Expression von aSMA (alpha smooth muscle actin) sowie die Produktion von extrazellulären Matrixproteinen charakterisiert und an der Regulation des entzündliche Infiltrats beteiligt. Die Aktivierung von PSCs ist abhängig vom Transforming Growt Factor-beta (TGFb)-Signalweg. Ob die PSC-Aktivierung Folge der anhaltenden Inflammation ist oder aber einen unabhängigen Beitrag zur Schwere der chronischen Pankreatitis leistet, ist bisher nicht bekannt und soll im Rahmen dieses Antrags beleuchtet werden. Es wird zunächst untersucht, in welcher Form sich die gezielte Depletion aSMA-exprimierender PSCs in transgenen aSMA-tk-Mäusen auf den Verlauf der chronischen Pankreatitis auswirkt. In einem zweiten Schritt wird dann untersucht , ob die Inhibition von SMAD7, der als negativer Regulator von TGFb-Signaltransduktion eine funktionelle Überaktivierung von PSCs hervorruft, die Effekte der PSC-Depletion antagonisiert und auf diese Weise therapeutisch ist. Wir verwenden hierfür das Antisense-Desoxynukleotid GED-0301 (Mongersen). Da TGFb pleiotrope Effekte über die PSC-Aktivierung hinaus hat, soll durch Bindung an Oberflächenantigen-spezifische Aptamere eine Zelltyp-selektive Aufnahme von GED-0301 in PSCs, Makrophagen und regulatorische T-Zellen vermittelt und der Einfluss auf die chronische Pankreatitis untersucht werden. Als Endpunkte dienen Schweregrad der chronischen Pankreatitis im zeitlichen Verlauf, Ausprägung der Fibrose in Korellation zum Schweregrad, Einfluss auf die Komposition des entzündlichen Infiltrats lokal und die systemische Entzündungsantwort sowie die Ausprägung von Schmerzen. Als primäres Krankheitsmodell wählen wir die Pankreasgangligatur in Mäusen, da hier die beste Übereinstimmung mit dem menschlichen Phänotyp erzielt wird. Das Modell der wiederholten Ceruleingabe wird zur Validierung herangezogen. Die vorgeschlagenen Experimente werden zeigen, ob die Aktivierung von PSCs zum Verlauf der chronischen Pankreatitis beiträgt und somit einen therapeutisch interessanten Ansatz zur Behandlung der chronischen Pankreatitis darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen